당뇨병환자수가 전세계적으로 증가하고 있는 가운데 의학과 의료 각 분야에서는 여러 가지 어려운 문제에 직면하고 있다. 예를들어 순환기영역에서는 당뇨병에 합병하는 심혈관질환에 대한 대책이 시급한 실정이다. 특히 심근경색이나 뇌경색 등의 대혈관장애는 당뇨병 발병 이전 단계인 내당능장애(IGT)서부터 위험해지는 것으로 나타나 조기 예방전략의 수립이 가장큰 과제다. 지난 3월 일본 요코하마에서 제69회 일본순환기학회 학술대회(요코하마)에서 열린 ‘IGT/당뇨병의 심혈관질환 예방 치료전략’이라는 심포지엄에서는 이러한 문제를 해결하는 하나의 열쇠로 식후고혈당 관리라는 방향이 제시됐다. 기초연구와 임상증거 양쪽에서 제시된 예방전략에 대해 알아본다.

69th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
IGT/당뇨병에서 심혈관질환예방을 위한 치료전략

[강연1] 고혈당 스파이크가 내피장애와 심혈관질환 초래
 Japan Juntendo University  Hirotaka Watada 교수

준텐도대학 대사내분비학 Watada 교수는 식후고혈당이 어떤 메커니즘을 통해 혈관에 손상을 주고 심혈관위험을 증가시키는지를 식후 고혈당 모델 래트를 이용해 알아본 결과를 발표했다. Watada교수는 식후고혈당 교정을 목표로 한 새로운 당뇨병치료가 필요하다고 강조했다.

선천적 인슐린분비부전과 후천적 인슐린저항성이 당뇨병 일으켜

Watada 교수에 의하면 일본 당뇨병환자는 대부분 선천적 요인을 갖고 있다. 즉 식사 직후 인슐린이 분비(제1상 분비)되면서 낮아지기 때문에 식사를 통해 섭취되는 당분이 간으로 신속하게 유입되지 않게 된다.

이러한 사람들은 비만해지거나 운동부족 등 후천적 요인이 추가되어 인슐린 저항성이 발생하면 당은 조직이 아닌 혈중에 머물러 식후고혈당을 보이게 된다. 그 정도가 약하면 IGT이고 심하면 2형당뇨병으로 진행되는 것이다.

Node 교수가 개회사에서 설명한대로 IGT 단계에서도 이미 심혈관위험이 증가한다는 사실은 잘 알려져 있다.

그러나 그 원인이 혈당의 절대치에 있는지 아니면 식후고혈당이라는 특이한 혈당변동 패턴에 있는지는 아직 확실하지 않다.

IGT의 혈관손상에는 지속적 고혈당보다 고혈당 스파이크가 문제

Watada 교수는 GK(Goto-Kakizaki) 래트를 대상으로 1일 2회 제한적으로 먹이를 주는 혈당변동군(HbA1C 3.8％)과 먹이를 자유롭게 먹도록 한 지속적 고혈당군(HbA1C 6.8％), 그리고 소변에 당을 배설시키는 프로리딘을 투여한 정상혈당군(HbA1C 3.2％) 등 3개군으로 나누었다.

그리고 이들에서 나타나는 혈관내피에 대한 단구의 접착을 ‘NEMOes법’을 이용하여 정량화시켜 혈관손상 정도를 비교해 보았다. 그 결과 정상혈당군에서는 혈관에 대한 단구 접착이 낮았다.

그러나 놀랍게도 혈당변동군에서는 지속고혈당군에 비해 HbA1C가 낮았음에도 불구하고 단구 접착이 2배 이상 많이 나타났다.

하지만 1일 2회 먹이를 주면서 동시에 알파 글루코시다제억제제인 아카보스(상품명, 글루코바이, 바이엘)를 투여한 GK래트에서는 고혈당 스파이크가 억제되어 혈관내피에 단구가 접착되는 경우도 거의 억제됐다[그림].

[그림]GK래트 고혈당 스파이크모델의 혈관분지부에 부착된 단구수에 미치는 아카보스의 영향
  

결국 지속적인 고혈당보다 혈당변동이 더 큰 문제이며 이 경우 아카보스를 투여하면 혈관손상을 억제시킬 수 있음이 확인된 것이다.

혈당변동 억제하는 아카보스 임상서도 심혈관위험 감소

발병 위험을 유의하게 낮춘다는 사실도 임상에서 확인됐다. 작년에 발표된 메타분석 MeRIA7의 성적이 바로 그것이다.

MeRIA7의 포인트는 아카보스에 의한 HbA1C의 저하도가 약 2년간 추적에서 0.6%로 나타나 결코 높지 않다는 점이다. 그럼에도 불구하고 아카보스는 심근경색 발병위험을 유의하게 낮춰주었다.

반면 좀더 강력한 혈당 저하효과를 가진 SU제나 인슐린을 이용한 치료에서는 임상적 위험저하를 시사하는 보고는 아직까지 나타나지 않고 있다.

예를들어 유명한 UKPDS시험에서는 HbA1C를 0.9% 저하시키는 치료를 10년간 실시해도 심근경색의 유의한 위험감소는 나타나지 않았다.

이러한 성적은 공복시 혈당이나 HbA1C의 개선을 타겟으로 한 기존의 당뇨병치료에는 한계가 있다는 사실과 동시에 식후고혈당을 새로운 타겟으로 삼아야 한다는 사실을 보여주는 것이다.

Watada 교수는 강연 말미에서 “심혈관질환의 예방을 위해서는 식후고혈당 교정을 통해 혈당변동을 반드시 억제시켜야 한다는 점을 명심해야 한다”고 강조했다.

경증당뇨병 왜 문제가 되나
 Saga University　Koichi Node교수

최근들어 경증당뇨병이 문제가 되고 있는데 그 이유는 무엇일까.

첫 번째는 당뇨병환자의 급격한 증가에 따른 위기감 때문이다. 2002년 일본후생노동성에서는 미진단례, 미치료례를 포함해 일본 당뇨병환자 및 예비환자군은 총 1,620만명에 이른다고 밝힌바 있다.

이는 5년전 조사보다 약 250만명이나 늘어난 수치다. 수진자 역시 2010년에는 2001년보다 64% 증가한 430만명에 이를 것으로 예상되고 있다.

당뇨병은 심혈관질환의 최대 위험인자이기때문에 환자의 증가는 결코 간과할 수 없는 문제다.

두번째는 경증당뇨병이나 식후고혈당(OGTT 2시간 수치 140~199 mg/dL)을 보이는 IGT에 관심이 높아지기 때문이다[그림]. 

[그림] DECODA study :각 진단구분과 아시아에서의 HbA1C
 

DECODE시험에서는 공복 혈당치의 상승보다 OGTT 2시간 혈당치의 상승이 심혈관질환 위험증가와 밀접한 관련이 있는 것으로 나타났다. 심혈관질환을 예방하기 위해서라도 당뇨병을 조기에 치료해야 한다. 이번 강연을 통해 경증당뇨병의 예방과 그 방법을 알아보도록 한다.

[강연2] 아카보스는 사전조정 작용으로 심근보호 가능성
 Japan Gifu University  Shinya Minatoguchi 교수

Watada 교수의 강연에서 아카보스가 식후고혈당 개선에 따른 혈관손상을 억제시키는 것으로 나타났지만, 아카보스에는 당뇨병 치료 효과 외에 다른 기능도 갖고 있다.

기후대학 제2내과 미나토구치 신야 교수는 아카보스가 프리컨디셔닝(사전조정 pre conditioning, 이하 PC)과 유사한 현상을 일으켜 심근보호작용을 한다는 성적을 보고했다.

혈당변동 억제하는 아카보스 임상서도 심혈관위험 감소

1986년 Murray 등은 단시간의 허혈과 재관류를 반복하면 그 후에 지속성 허혈이 발생해도 경색 크기가 1/3~1/8로 축소한다는 현상을 발견하고 이를 PC라고 이름붙였다.

미나토구치 교수는 이러한 현상에 착안하여 약물을 이용하여 PC와 유사한 현상을 일으키면 심근보호 효과를 얻을 수 있다는 가설을 세웠다.

PC의 주요 메커니즘은 아데노신과 노르아드레날린, 브래디키닌, 프리래디칼 등을 이용한 프로틴키나제C(PKC) 활성화와 미토콘드리아의 K+의존성ATP(KATP) 채널의 오픈으로 추측되고 있다.

그러나 이러한 2가지 큰 메커니즘 외에도 PC를 일으킨 심근에서는 허혈 도중이라도 ATP의 유지와 유산 축적 억제, H+축적 억제가 나타난다. 교수에 따르면 이러한 작용은 혐기적 당대사를 억제하기 때문이다.

교수는 혐기적 당대사를 담당하는 α-1,6-글루코시다제를 억제하는 MOR14※라는 화합물에 주목했다. 토끼를 허혈시키기 전에 이 화합물을 정맥주사하여 30분간의 허혈과 48시간의 재관류를 실시했다. ※N-Methyl-1-Deoxynojirimycin

그 결과, MOR14를 투여한 토끼에서는 허혈 영역에서 글리코겐의 양이 증가하고 유산량이 저하했다.

동시에 MOR14용량에 의존하여 경색 크기(경색영역/허혈영역)가 축소되는 것으로 확인됐다.

즉 α글루코시다제억제제로 심근을 보호할 수 있다는 사실이 뚜렷하게 입증된 것이다.

아카보스는 미토콘드리아 KATP채널 오픈을 통해 PC 현상 일으켜

최근에 STOP-NIDDM(상세내용 강연3참조)에서 MOR14와 동일한 알파 글루코시다제 억제제인 아카보스의 심근경색 예방효과가 제시된바 있다.

미나토구치 교수는 이 메커니즘의 일부에서 PC와 유사한 작용을 하는 것으로 판단되는 아카보스를 이용해 MOR14에서 실시한 것과 동일한 실험을 실시했다.

그러자 허혈 후의 경색 크기는 아카보스를 투여하지 않은 토끼가 42.8±5.4％인데 반면 아카보스를 투여한 토끼에서는 25.8±5.2％로 유의하게(p＜0.05) 줄어든 것으로 나타났다[그림].

[그림]허혈재관류모델 토끼의 경색크기(경색영역/허혈영역)에 미치는 아카보스의 영향
 

그리고 이 축소효과는 PKC억제제인 chelerythrine으로는 억제되지 않았지만 KATP채널 억제제인 5-HD에 의해 완전히 억제됐다.

또한 MOR14 투여시에 나타난 글리코겐의 양이 증가하거나 유산축적이 억제되는 현상은 아카보스에서는 나타나지 않았다고 한다.

이러한 사실은 아카보스의 경색축소작용의 주요 메커니즘이 혐기성 당대사 억제가 아니라 미토콘드리아 KATP채널의 오픈에 의한 것임을 보여주는 것이다.

미나토구치 교수는 강연을 마치면서 “앞서 설명한 것처럼 미토콘드리아 KATP채널 오픈은 혐기성 당대사 억제 이상으로 PC의 주요 기전 중 하나다. 따라서 아카보스가 KATP채널 오픈작용을 갖고 있다면 심근보호효과에 상당한 효과를 줄 수 있을 것”이라고 설명했다.

[강연3]STOP-NIDDM : 식후고혈당 교정은 IGT, 당뇨병의 공통된 심혈관질환 예방전략
 Montreal University Research Centre  Jean-Louis Chiasson 교수

와타다, 미나토구치 교수가 보여준 실험데이터는 아카보스가 심혈관질환을 일으키는 원인인 식후고혈당을 개선시키는 작용을 하며 아울러 독립적으로 심근보호작용을 가진 약제라는 사실을 보여주었다.

그렇다면 이러한 특징을 가진 아카보스가 실제 임상에서는 어떤 효과를 발휘할까. 이러한 의문에 확실한 대답을 제시한 획기적인 시험이 STOP-NIDDM이다.
 
이 시험의 총괄연구책임자인 캐나다 몬트리올대학 내과 장 루이스 치아손 교수가 이 시험의 성적과 지금부터 당뇨병치료가 갖춰야 할 모습에 대해 설명했다.

IGT례에서 식후고혈당 교정이 심혈관사고 예방

최근 당뇨병 전단계인 IGT서부터 심혈관질환 위험이 크게 높아진다는 증거가 잇달아 보고되고 있다.

IGT는 유전적 요인에다가 비만과 운동부족 등 후천적 요인이 추가되면서 인슐린 저항성과 인슐린분비능 저하가 만들어낸 병태라고 할 수 있다.

따라서 식후고혈당의 개선과 함께 인슐린 과잉분비를 억제하고 인슐린 감수성을 높이는 아카보스를 IGT 시기에 투여하면 2형 당뇨병으로의 진행을 억제시킬 뿐만아니라 심혈관질환의 발병을 예방할 수 있다는 가설을 세울 수 있다.

STOP-NIDDM은 이를 입증하기 위해 실시된 연구다. 이 시험은 IGT례 1,368명을 대상으로 한 아카보스(n-682)와 플라시보(n=686)를 무작위로 나누어 실시한 이중맹검시험이다. 평균 추적기간은 3.3년이고 당뇨병 신규발병이 1차 엔드포인트였다.

그 결과 플라시보군에서의 당뇨병 신규발병이 165명인데 반해 아카보스군에서는 105명으로 상대 위험이 36%나 유의하게 낮아진 것으로 나타났다(P=0.0003)[그림1].

[그림1]STOP-NIDDM/IGT례의 2형당뇨병 신규발병에 미치는 아카보스의 영향
 

한편 2차 엔드포인트인 심혈관사고(심근경색, 협심증, 혈행재건술, 심혈관사, 울혈성심부전, 뇌혈관장애/뇌졸중, 말초혈관장애) 발생은 플라시보군에서 32명, 아카보스군에서 15명으로 상대적 위험이 49% 낮은 것으로 나타났다(P=0.0326).

그 중에서도 심근경색 발병은 플라시보군이 12명인데 반해 아카보스군에서는 1명에 불과해 상대위험 저하율은 91%에 이른다[표1].

[표1] STOP-NIDDM/IGT례의 심혈관질환에 미치는 아카보스의 영향
 

이러한 결과에 따라 IGT례의 식후고혈당 교정은 심혈관질환의 발병 예방으로 이어진다는 사실이 세계에서 최초로 증명됐다.

특히 이 검토에서는 양쪽 군을 모두 합친 발병 총수가 47례로 적었음에도 불구하고 통계학적으로도 유의한 차이가 얻어진 것은 특기할 만하다고 Chiasson 교수는 덧붙였다.

식후고혈당 교정해 동맥경화 진행억제

STOP-NIDDM에서는 또 경동맥의 내막-중막두께(IMT)를 지표로 하여 동맥경화의 진행억제효과를 평가하는 sub-group analysis도 실시됐다.

전체의 약 10%에 해당하는 115명(아카보스군 56명, 플라시보군 59명)을 대상으로 한 분석 결과, 아카보스군에서 진행되는 IMT 정도는 플라시보군의 약 절반으로 억제됐다[그림2].

[그림2] STOP-NIDDM 서브분석/경동맥 IMT에 대한 아카보스의 효과
  

이는 아카보스에 의한 식후고혈당의 교정이 동맥경화의 진행으로 이어진다는 사실을 보여주는 결과이며, 이 항동맥경화 작용으로 심혈관질환의 예방 가능성을 추측해 볼 수 있다.

식후고혈당 교정에 의한 장점 기존 당뇨환자도 동일

그렇다면 식후 고혈당의 교정을 통해 이러한 다양한 장점을 기대할 수 있는 경우는 IGT례에만 한정된 것일까.

이미 2형당뇨병을 일으킨 환자에서는 아카보스를 투여해도 심혈관질환 억제작용은 얻을 수 없는 것일까.

이에 대한 치아손 교수의 대답은 ‘NO’다. 교수는 아카보스의 7개 플라시보 대조시험(총 2천명)의 결과를 통합한 메타분석을 제시했다[표2].

[표2] MeRIA7/제2형당뇨병환자에서의 아카보스의 심혈관질환 억제효과(7개 시험의 메타분석)
 

아카보스는 이미 2형당뇨병을 일으킨 환자에서도 IGT례와 똑같은 혜택을 얻을 수 있다는 것이다. 실제로 이 메타분석에서는 전체 심혈관질환과 심근경색에 관해 아카보스군에서의 발병이 유의하게 적게 나타나는 등 STOP-NIDDM과 매우 유사한 결과가 얻어졌다.

교수는 이 점을 거듭 강조하면서 “식후고혈당의 교정은 IGT든 당뇨병이든 형태와 상관없이 유용한 심혈관질환 예방전략”이라고 설명했다.

고정 엔드포인트로 개입시험 실시해야

치아손 교수는 강연을 마치면서 위에서 제시한 증거는 모두 1)식후고혈당은 심혈관질환의 발병, 진행에 중요한 역할을 담당하며 2)식후고혈당을 교정하는 치료는 심혈관질환예방에 유용한 전략이다-라는 2가지를 보여주는 것이라고 말하고, 이러한 증거는 모두 2차 엔드포인트나 surrogate marker(대리 마커)에 근거했다고도 지적했다.

교수는 또 이러한 결론을 입증시키기 위해서는 추가 개입시험이 필요하다고 덧붙였다.

식후고혈당의 교정은 향후 당뇨병치료의 주축
Saga University Koichi Node교수

노데 교수는 3명의 연제 강연을 보충하는 형태로 자신의 연구검토 결과를 소개했다. 식후 고혈당의 교정은 향후 당뇨병 치료의 주축을 이루게 될 것이라고 추측했다.

아카보스에 의한 심혈관질환억제에는 내피기능의 개선도 관여

노데 교수의 검토에서는 아카보스에 의한 혈관내피기능의 개선효과를 관찰한 것.

당뇨병이 진행되면 내피기능은 떨어지고 또 혈관의 기질적 변화도 발생하기 때문에 혈관의 확장반응은 상당히 낮아지게 된다.

한편 IGT례의 혈관은 기질적 변화는 없지만 당뇨병환자와 같은 정도로 내피기능이 낮아진다고 한다.

혈관의 확장반응이 낮아지면 심혈관질환 위험은 크게 높아지지만 다행히 기질적 변화를 동반하지 않는 확장반응 저하는 가역적이다.

교수는 IGT례에 아카보스를 3개월간 사용하여 혈관내피의존성 확장반응의 저하와 함께 나타나는 접착인자 VCAM-1의 항진이 멈춰지면 확장반응이 유의하게 개선된다는 사실을 발견했다[그림].

[그림] IGT례의 내피의존성 혈관확장반응에 미치는 아카보스의 영향
 

이러한 성적을 토대로 STOP-NIDDM에서 입증된 아카보스의 심혈관질환 예방작용의 일부는 내피기능의 개선일 수 있다고 교수는 추측한다.

당뇨병치료에서 가장 중요한 것은 환자의 QOL향상과 총 사망률을 낮추는 것이다.

또한 이와 관련하여 잊어서는 안될 점은 당뇨병에 합병하는 망막증과 신증, 신경장애는 당뇨병 발병 후에 나타나지만 뇌경색이나 심근경색은 IGT 단계에서 대처가 필요하다는 사실이다.

교수는 순환기전문의 입장에서 심혈관질환 예방을 감안한 당뇨병 치료의 중요성을 새삼 강조함과 동시에 이를 위해서는 순환기전문의와 당뇨병전문의의 협력체제가 필요하다고 강조했다.

심혈관질환 예방관점에서는 식후 고혈당의 교정이 커다란 주축이 된다. 교수는 SU제나 속효성 인슐린 분비촉진제의 병용을 포함하여 아카보스를 적극 활용하는 것이 향후 주류가 될 것이라고 설명했다.