지난해 11월 정상 혈압의 관상동맥질환(CAD) 환자에서 Ca길항제 amlodipine besylate, ACE억제제 에날라프릴의 심혈관계사고 억제작용을 검토한 CAMELOT(Comparison of Amlodipine versus Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis)의 결과가 JAMA(2004, 292: 2217-2226)에 발표된바 있다. ‘암로디핀의 항허혈작용을 검증한다’ 시리즈 6번째에서는 CAMELOT 운영위원인 Bertram Pitt 교수(미시간대학)와 E. Murat Tuzcu씨(클리브랜드·클리닉)가 공동으로 가진 강연회의 내용과 일본 순환기관련 전문의와 대담한 내용을 알아본다.

[시리즈]amlodipine besylate의 항허혈작용을 검증한다 No.6

CAMELOT에서 밝혀진 관상동맥질환에서의 암로디핀베실산의 유용성amlodipine besylate 유용성을 검증한다

최신치료받는 환자에서 amlodipine besylate의 심혈관계사고 억제작용 확인

 Dvision Of Cardiology University Of Michigan/CAMELOT 운영위원
Bertram Pitt

CAMELOT 메인 연구에서는 정상혈압을 가진 관상동맥질환자에서 amlodipine besylate의 심혈관계사고 억제 작용이 나타났다.

Pitt 박사는 이 메인연구의 내용을 설명하면서 amlodipine besylate의 사고억제 작용을 입증하는 에비던스가 추가된 사실을 높이 평가했다.

amlodipine besylate가 복합 심혈관계사고 유의하게 억제

CAMELOT에서는 정상혈압을 가진 안정 관상동맥질환자 1,997례를 amlodipine besylate군, 에날라프릴군과 플라세보군으로 나누어 약 2년간 심혈관계사고 억제작용을 비교했다.

각 군의 환자는 모두 80% 이상은 스타틴을, 70% 이상은 β차단제를, 90% 이상은 아스피린을 각각 투여받고 있었다.

그 결과, 혈압은 amlodipine besylate군에서 4.8/2.5mmHg, 에날라프릴군에서 4.9/2.4mmHg 낮아졌지만 양쪽군 사이에 유의차는 인정되지 않았다.

일차 엔드포인트인 복합심혈관계사고는 amlodipine besylate군에서는 플라세보군 보다 유의하게 억제되었지만(p=0.003), 에날라프릴군에서는 유의한 억제는 인정되지 않았고(p=0.16), 일차 엔드포인트의 누적 발병률은 amlodipine besylate군에서 가장 낮은 수치로 변화했다(그림1).

[그림1]누적심혈관계사고 발병률의 변화
 

각 심혈관계 사고에 대해서는 amlodipine besylate군의 경우 플라세보군에 비해 협심증에 의한 입원이나 관혈행재건술의 필요성이 유의하게(협심증에 의한 입원:p=0.002, 관혈행재건술의 필요성:p=0.03) 억제되었지만 에날라프릴군에서는 모두 유의차가 인정되지 않았다.

심박수에 미치는 영향 적고 항산화작용은 사고 억제

이러한 메인 연구의 결과에 대해 Pitt 박사는 “대부분의 환자에 스타틴, β차단제, 아스피린 등 이미 유효성이 입증된 약제로 최신 치료를 실시하고 있었는데도 불구하고 amlodipine besylate군에서는 일차 엔드포인트에서 사고발병 억제가 가장 뛰어난 경향을 보였다.

이 억제에는 협심증에 의한 입원이나 관혈행재건술 처럼 이른바 소프트(soft)한 사고를 억제시키는데 상당히 기여했지만, 그래도 이러한 시험 규모에서 의미있는 결과가 얻어졌다는 점에서 큰 의미를 갖고 있다. 다만 사망, 비치사성 심근경색, 뇌졸중 같은 하드(hard)한 사고에 미치는 효과를 밝혀내려면 새로운 통계가 필요하다”고 지적했다.

한편 혈압이 정상적인 관상동맥질환자에 대한 amlodipine besylate 투여가 새로운 혈압 저하와 함께 심혈관계사고 억제작용을 나타낸 점에 대해서는 “마찬가지의 결과가 이미 당뇨병 환자에서 얻어져 관상동맥질환자에서도 혈압조절이 얼마나 중요한지를 보여준다”고 강조했다.

또한 amlodipine besylate군과 에날라프릴군에서 똑같이 혈압이 저하했는데도 불구하고 사고억제 작용에 차이가 나타난데 대해 Pitt 박사는 “”amlodipine besylate가 가진 강압효과 외에 다른 작용이 관련했을 가능성도 있다”고 설명했다.

이와 관련 최근 발표된 ACTION에서 안정 협심증환자에 대한 Ca길항제 니페디핀 투여의 유효성이 검토됐지만 일차 엔드포인트인 복합심혈관계사고는 플라세보군과 유의차를 보여주지 못했다.

amlodipine besylate와 니페디핀에서 대조적인 결과가 나온데 대해 Pitt 박사는 “amlodipine besylate가 심박수에 거의 영향을 미치지 않는다는 점과 강력한 항산화작용이 이러한 결과를 가져왔을 가능성도 있다”는 견해를 나타냈다.

관상동맥에서도 amlodipine besylate의 항동맥경화작용 확인

 Cleveland Clinic Foundation/CAMELOT운영위원
E. Murat Tuzcu 박사

CAMELOT의 서브스터디(NORMALISE:Norvasc for Regression of Manifest Atherosclerotic Lesions Intravascular Sonographic Evaluation)에서는 IVUS(혈관내 초음파)를 이용한 검토에서 정상혈압을 가진 관상동맥질환자에 대한 amlodipine besylate 투여가 관상동맥 동맥경화 병변의 진행을 억제시키는 것으로 나타났다.

Tuzcu 박사는 이 서브스터디 결과에 대해 설명하면서 관상동맥에서도 역시 amlodipine besylate의 항동맥경화 작용이 확인됐다고 말했다.

관상동맥의 동맥경화병변 진행을 IVUS로 직접 평가

CAMELOT 전에 실시된 PREVENT에서는 안정 관상동맥질환자에서 amlodipine besylate가 경동맥의 동맥경화병변 진행을 억제시킨다는 사실이 B모드 초음파를 이용한 검사에서 나타났다.

그러나 관상동맥에서는 효과가 나타나지 않았다. 그 이유는 관상동맥조영을 이용한 평가라서 동맥경화 병변의 일부 변화를 파악하기가 어려웠기 때문이었다. 그래서 CAMELOT에서는 동맥경화 병변의 변화를 직접 평가할 수 있는 IVUS를 이용하여 274례를 대상으로 amlodipine besylate의 항동맥경화 작용을 검토하는 서브스터디 NORMALISE가 실시됐다.

amlodipine besylate가 관상동맥 플라크 진행 억제

그 결과, 관상동맥의 플라크 용적률의 증가는 amlodipine besylate군에서 플라시보군에 비해 유의차는 인정되지 않았지만 억제되는 경향을 보였다(p=0.12). 하지만 에날라프릴군에서는 이러한 효과가 없었다(p=0.32).

베이스라인과 비교하면 플라세보군에서는 플라크 용적률이 유의하게 증가했고(p=0.001), 에날라프릴군에서는 증가하는 경향만을 보였으나(p=0.08), amlodipine besylate군에서는 의미있는 증가는 나타나지 않았다(p=0.31)(그림2).

[그림2]관상동맥플라크용적률의 변화 (IVUS 평가)
 

또한 amlodipine besylate군에서의 혈압변화와 플라크용적률 변화 사이에는 관련성이 인정됐다.

한편 베이스라인의 수축기혈압이 평균보다 높은 그룹을 대상으로 분석한 결과, amlodipine besylate군에서는 플라세보군에 비해 플라크 용적률의 증가가 유의하게 억제됐지만(p=0.02), 에날라프릴군에서는 억제하는 경향만 보였을 뿐 유의차는 나타나지 않았다(p=0.12).

이 결과에 대해 Tuzcu 박사는 Pitt 박사처럼 “대상 환자의 대부분이 스타틴, β차단제, 아스피린 등으로 치료받았음에도 불구하고 amlodipine besylate의 동맥경화 병변 진행억제 작용이 확인됐다는 점은 매우 중요하다”고 강조했다.

DISCUSSION

Shinichiro Ueda University of the Ryukyus
Hisao Ogawa Kumamoto University
Hiroshi Kasanuki Tokyo Women''''''''s Medical School
Masahiko Kurabayashi Gunma University
Naoyuki Hasebe Asahikawa Medical College
Tsutomu Yamazaki The University of Tokyo

Ueda CAMELOT에서 측정된 혈압은 도플러 수치였나요.

Pitt CAMELOT에서는 도플러수치가 아니라 외래혈압이 측정됐습니다.

Tuzcu amlodipine besylate는 반감기가 길어 만일 도플러치를 추적한다면 amlodipine besylate군과 에날라프릴군의 혈압치의 차이가 벌어졌을 가능성이 있습니다.

Ueda amlodipine besylate은 플라세보에 비해 협심증에 의한 입원이나 관혈행재건술의 필요성을 의미있게 억제했지만 이러한 소프트 엔드포인트를 통해 향후 하드 엔드포인트를 예상할 수 있다고 보시는지요.

Tuzcu 이를 확인하기 위해서는 증례수를 늘리고 또 오랜기간 검토해야 합니다.

Pitt 지적하신대로 유의차가 나타난 경우는 소프트엔드포인트 뿐이었습니다. 그러나 이것이 환자에 이익을 가져오고 의료경제에도 도움이 된다는 관점에서 보면 충분히 가치가 있는 결과라고 생각합니다.

Ogawa CAMELOT에서 시사된 amlodipine besylate의 심혈관계사고 억제작용은 우수한 혈관확장작용에 의한 것만은 아니라고 생각합니다. 혈관조영에서 같은 정도의 협착이 나타났어도 혈관연축이 있는 어떤 증례에서는 Ca길항제의 혈관확장작용이 주효한 경우가 많았기 때문입니다.

Pitt 저도 amlodipine besylate의 혈관확장작용, 협심증에 미치는 작용이 이번 성적에 크게 기여했다고 봅니다. ACE억제제도 일부 대규모 임상시험에서 플라크의 안정화와 사고 예방에 유용성을 보여주고 있지만 amlodipine besylate처럼 협심증작용은 기대할 수 없습니다.

Kasanuki IVUS를 이용한 서브스터디에서는 amlodipine besylate가 관상동맥 플라크 진행을 억제하는 경향이 나타났지만 이 메커니즘에 대해서는 어떻게 생각하시나요

Pitt 기본적으로는 강압이 플라크 진행 억제에 기여했다고 봅니다.

Kurabayashi amlodipine besylate은 항산화작용이나 NO생산 항진작용 등을 가졌다고 보고되고 있지만, 이러한 작용이 플라크 진행 억제에 영향을 주었을 가능성이 있을까요.

Pitt 강압이 가장 중요한 역할을 한다고 보지만 지적하신대로 amlodipine besylate는 항산화작용이나 NO생산 항진작용 등을 갖고 있어 이러한 작용이 동맥경화의 진행억제에 영향을 줄 가능성은 충분하다고 생각됩니다. 다만 이러한 작용은 각각 독립적으로 작용하는게 아니라 강압효과와의 상승(相乘)작용에 의한 것이라고 할 수 있습니다.

Hasebe 얼마전 발표된 ACTION에서는 amlodipine besylate과 동일한 Ca길항제인 니페디핀을 이용해 심박수를 늘릴 수 있는 것으로 나타났습니다. Ca길항제의 유효성을 고려하는데 중요한 포인트라고 할 수 있는데요, CAMELOT에서 나타난 심박수 데이터는 있었나요.

Tuzcu 유의한 변화는 없었던 것으로 기억합니다.

Yamazaki amlodipine besylate군 및 플라세보군에서 스타틴병용례와 비병용례로 나누어 2년간 심혈관계 사고 발병률을 관찰한 서브그룹 분석에서는 암로디핀군에서 스타틴 병용례의 심혈관 사고 발병이 플라세보군에서 스타틴 병용례에 비해 유의하게 억제됐습니다. 이 결과에서 볼 때 amlodipine besylate와 스타틴의 병용도 효과적이라고 생각해도 좋을까요.

Pitt 지적하신대로 amlodipine besylate는 스타틴 병용례에서 유의한 효과가 나타났습니다. 하지만 이 메커니즘의 해명은 앞으로 해명해야 할 과제로 매우 흥미로운 연구가 될 것으로 보입니다.

COMMENT
 Shinichiro Ueda
협심증 환자에 적용하는 약물요법에서 이미 효과가 밝혀진 β차단제, 아스피린, 스타틴에 Ca길항제를 추가 사용하는 것은 효과적인 것으로 확인됐다.

 Hisao Ogawa
일본에서 실시된 JBCMI study에서는 심근경색 2차 예방에서 amlodipine besylate의 유용성이 나타났다. 관상동맥수축이 많은 일본에서는 CAMELOT 같은 연구를 할 경우 더욱 뚜렷한 amlodipine besylate의 효과를 기대할 수 있을 것이다.

 Hiroshi Kasanuki
PREVENT에서는 amlodipine besylate에 의한 경동맥의 동맥경화 진행억제 작용이 나타났지만 CAMELOT의 서브스터디에서는 amlodipine besylate가 관상동맥에서도 동맥경화 진행을 억제하는 것으로 명확하게 나타났다.

 Masahiko Kurabayashi
서브스터디인 NORMALISE에서 나타난 amlodipine besylate의 플라크 진행억제 작용에는 지금까지 기초 연구에서 밝혀진 amlodipine besylate의 혈관내피기능 개선작용 등 강압 외에 다른 작용도 기여했을 가능성이 있다.

 Naoyuki Hasebe
대상자는 평균 129/78mmHg로 정상혈압을 가진 환자였지만 추가로 5/3mmHg 정도 강압시키자 사고와 관상동맥경화의 진행이 억제될 수 있다는 가능성이 시사되었던 것은 주목할 만하다.

 Tsutomu Yamazaki
수축기혈압이 약 130mmHg이고 LDL 콜레스테롤이 약 100mg/dL인 환자를 대상으로 실시된 시험에서 확실히 강압 이상의 심혈관계사고 억제작용이 amlodipine besylate에서 나타났다는 점에서 획기적인 시험이었다.