ASCOT에서 본 아서틸의 효과

고혈압치료제 perindopril(상품명: 아서틸 한국세르비에)은 최근 유럽약물평가위원회(EMEA)로부터 안정형 관동맥질환자의 심혈관 사망과 심근경색 감소를 위한 치료에 승인을 받았으며 미FDA에서는 안정형 관동맥질환의 치료에 추가 적응증을 승인받았다. 이번 승인에 근거한 자료는 심혈관계에 미치는 장점을 확인한 EUROPA의 새로운 하위 분석 결과로서 지난 ESC에서 발표되었다. 또한 최근 종료된 ASCOT에서도 perindopril과 칼슘길항제를 병용할 경우 심질환사망률을 크게 줄여주는 것으로 나타났다. 이 효과는 perindopril에 의한 것으로 평가되고 있어 향후 아서틸에 대한 기대를 높여주고 있다. 지난 10월 13일 세르비에가 주최한 ‘ACERTIL expert meeting’에서는 지금까지 발표된 아서틸의 효과와 기능에 대해 순환기분야 전문가들로부터 정리해 보는 시간을 가졌다.

대규모 연구서 입증된 Perindopril의 효과

  

OPENING REMARKS  
가톨릭의대 김재형 교수
“Perindopril은 고혈압치료 뿐 만 아니라 CAD환자의 치료에도 승인을 받았으며 혈압의 유무에 상관없이 post Cerebrovascular Accident (CVA)환자에도 사용할 수 있다. 이 ‘ACERTIL expert meeting’은 이러한 perindopril의 효과를 재확인하고 또 약물이 가진 기능을 재 점검해 보는 좋은 기회가 될 것이다.”

LECTURE-I  
● 좌장 가톨릭의대 김재형 교수

ACE억제제가 가진 CAD환자의 사고 억제효과 - EUROPA 중심으로
 채성철교수(경북의대)

ACE 억제제를 이용한 대규모 연구 중에는 HOPE, EUROPA, PEACE가 있다. 총 9천 2백여명을 대상으로 라미프릴과 플라시보를 비교한 HOPE의 결과는 심근경색(MI), 뇌졸중, 심혈관사망의 복합 엔드포인트가 라미프릴 투여군에서 유의하게 줄어드는 것으로 나타났다.
총 1만 2천여명을 대상으로 perindopril (8mg)과 플라시보를 비교한 EUROPA 연구 역시 perindopril 투여군에서 심혈관사망, 심근경색, 심장마비의 상대적 위험감소가 20%로 나타난바 있다.[그림1]

[그림1] Primary endpoint
 
이 EUROPA 연구에서는 대상 환자의 92%에 혈소판 억제제를, 58%에는 지질강하제를, 62%에는 베타차단제를 투여하고 여기에 perindopril을 사용하자 지속적인 효과가 나타난 것으로 밝혀져 CAD의 기존 치료약물에 부가적으로 perindopril을 사용하는 것이 효과적임이 입증됐다.

특히 이 연구에서는 환자들의 동반된 위험 정도와는 상관없이 perindopril에서 심혈관사고의 발생위험이 플라시보 보다 모두 낮게 나타났다.[그림2]

[그림2] Death, MI, Cardiac arrest
 
EUROPA 연구 기간 동안 수축기혈압(SBP)은 5mmHg, 확장기혈압(DBP)은 2mmHg 저하한 것으로 나타났다.

DBP가 2mmHg 낮아지면 상대적위험(RR)은 10% 낮아지는게 일반적이지만 perindopril에서는 20%의 위험감소가 나타나 혈압강하로 인해 얻어진 효과 외에 다른 요인도 작용했음을 입증해 주고 있다.

Perindopril의 이러한 효과는 다른 ACE 억제제에 비해 효과가 우수하다는 증거도 나타났다. 안정형 CAD환자와 좌심실기능(LV function)이 거의 정상인 약 8천명의 환자를 대상으로 한 PEACE 연구가 바로 그것이다.

이 연구에서는 ACE억제제 트란도라프릴을 플라시보와 비교했는데 결과적으로 primary endpoint인 심혈관 사망, 비치명적 MI, CABG, PCI에서 별 차이가 없는 것으로 나타나 ACE 억제제라고 모두 다 같진 않다는 사실을 보여주었다.

물론 이러한 연구 결과의 차이는 대상환자수와 baseline medication 그리고 투약 용량이 다르기 때문이라는 지적도 있다.

노인심근경색환자 치료의 새로운 고찰 - PREAMI 중심으로
 김영대교수(동아의대)

미국의 통계를 보면 1990년 초반에서 중반에 65세 이상에서 급성심근경색(AMI)이 발병하는 비율이 점점 높아졌다. 특히 75세 이상에서는 AMI로 인한 사망률이 80%에 이른다는 보고도 있었다. AMI 후에 자주 나타나는 것은 좌심실 리모델링이다.

리모델링 과정은 크게 초기와 후기로 나눌 수 있다. 초기는 경색이 발생한지 3일부터 2~3주사이에 일어나며 경색이 일어나지 않은 부위까지 벽부하(wall stress)가 확대되는 후기는 수개월에 걸쳐 일어난다.

관상동맥질환에서 ACE 억제제를 사용한 여러 연구를 나이와 좌심실박출률(LVEF)로 나누어 보면 [그림1] 과 같다.

[그림1] ACE inhibition trials in CAD
 

SAVE나 SOLVD 등 기존 EF(박출률)가 낮은 환자를 대상으로 한 연구는 연령군이 높았고 EF이 높았던 연구 즉 HOPE, EUROPA, PEACE 등은 연령군이 상대적으로 젊기 때문에 나이가 많고 EF가 유지됐던 군에서 ACE억제제의 역할이 밝혀진 증거는 아직까지는 나와있지 않다.

EF가 유지되면 리모델링은 잘 일어나지 않는다. 하지만 비록 경색이 작더라도 나이가 많으면 리모델링이 잘 일어나는 것으로 알려져 있다.

이를 확인하기 위해 실시된 연구가 PREAMI (Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction) 연구다. 이 연구의 대상은 65세 이상이고 AMI을 갖고 있으면서 좌심실기능이 40% 이상인 환자이다.

이들에게 perindopril을 하루 8mg 투여해 리모델링 억제에 대한 효과를 관찰했다. Perindopril 투여군의 환자 특성은 대조군인 플라시보군과 연령, 여성비율, MI, 고혈압, 박출률면에서 큰 차이가 없었다.

또한 베이스라인에서는 항혈전제, 베타차단제, 지질강하제, 질산염, Ca길항제, 이뇨제 등의 사용에도 별 차이가 없었다.

그 결과, primary endpoint인 사망, 심부전, 리모델링은 대조군에 비해 상대적 위험감소(RRR)가 38%로 나타났다.

이는 RRR이 46%로 나타난 리모델링 저하 효과가 주도했다고 볼 수 있다. 좌심실(LV)의 볼륨이 8% 이상 증가한 경우를 리모델링으로 정의했을 때 플라시보에서는 51%로 나타난데 비해 perindopril은 27.7%로 나타나 46% 줄어든 것으로 나타났다.[그림2]

[그림2] Remodeling
 

하위그룹 분석에서도 성별, 나이, 과거 혈관재생술 시행여부, 고혈압의 유무에 상관없이 모두 효과가 일정하게 나타났다.

김 교수는 PREAMI 연구 결과에 대해 “노인환자에서는 경색 사이즈가 작아도 실제로 플라시보군에서는 리모델링이 쉽게 일어날 수 있음을 제시한 것”이라며 연령이 LV 리모델링의 주요한 인자라고 설명했다.

또한 이번 연구는 베타차단제를 70%에서 사용하고 있었음에도 불구하고 추가적인 효과가 나타나 perindopril의 효과가 높다는 사실이 나타났다고 덧붙였다.[그림3]

[그림3] Perindopril 4 to 8 mg programme
 

Perindopril이 RAS시스템 억제에 미치는 특수성
 박창규교수(고려의대)

Perindopril의 작용은 혈압감소 외에 직접적인 혈관 효과와 근세포(myocy-te) 자체를 보존하는 효과도 높다.

내피는 혈류를 감싸주는 기관으로 모두 합친 무게는 1.5kg, 표면은 400㎡에 이른다.

특이한 점은 활동성이 강한 물질을 250개나 방출한다는 사실이다. 그리고 사멸과 생성을 반복하는 특징을 갖고 있다. 이는 죽상동맥의 형성 및 진행 과정과 비슷하다.

죽상동맥은 내피세포가 사멸하고 다시 생성하는 과정에서 균형이 깨지고 내피세포의 연속성이 없어져 동맥경화, 혈전증과 급성관상동맥증후군(ACS)을 일으키는 질환이다.

내피 기능을 측정하는 지표 중에는 von Willebrand factor가 있는데 이 인자는 CAD 발병과 비례해서 나타나며 급성관상동맥증후군의 악화를 예측할 수 있다. 내피에서 분비되는 eNOS 활성도 역시 예측 지표다.

내피기능에 대해 알아본 연구로는 EUROPA의 하위연구인 PERTINENT(Perindopril, Thrombosis, Inflammation, Endothelial Dysfunction and Neurohormonal Activation Trial)를 들 수 있다.

EUROPA 연구 대상자의 일부를 플라시보군과 perindopril군으로 나누어 비교한 이 시험에서는 베이스라인에서는 별 차이가 없었으나 1년 후에는 perindopril군에서 von Willebrand factor가 낮은 것으로 나타났다.[그림1]

[그림1]  PERTINENT substudy (1175 pts)
 

이 연구는 인간과 동일한 조건 하에서 실시하기 위해 인체제대정맥내피세포(HUVEC)를 혈청에 배양하여 eNOS와 apoptosis의 정도를 비교했다. 1년 후, apoptosis는 베이스라인에서 차이가 없었으나 apoptosis가 perindopril 군에서 훨씬 적게 나타났다. 그리고 eNOS 활성은 perindopril군에서 유의하게 증가한 것으로 나타났다.

이러한 효과는 ACE 억제제의 tissue ACE affinity의 정도에 따라 차이가 있는 것으로 추정되며 각 ACE 억제제의 tissue ACE affinity는 다음과 같다.[그림2]

[그림2] Perindopril possesses high affinity for tissue ACE
 
이 결과는 perindopril이 ACE억제제 중에서 다른 약제보다 tissue ACE 억제효과가 뛰어남을 보여준다.

한편 신경액성활성(neurohumoral activity)에서 볼 때 브래디키닌과 안지오텐신II의 비율을 보면 베이스라인에서는 차이가 없으나 1년 후에는 perindopril군에서 높아졌다. [그림3]

[그림3] PERTINENT Neurohumoral Activity
 
내피기능의 개선효과를 측정하는 또 다른 기준으로 FMD(Flow-Mediated Dilatation)가 있다. 이것은 상완동맥의 직경 변화를 측정하는 것으로 역시 perindopril군에서 높게 나타났다.

다른 약제와 비교시 perindopril은 정상 군과 거의 비슷하게 FMD를 회복시켰다는 사실을 알 수 있다. Ca길항제, 베타차단제는 물론이고 심지어 ARB 중에서도 효과적이라는 텔미살탄보다 높은 것으로 나타났다.

박 교수는 “ACE 억제제라고 해서 CAD에 다 사용할 수 있는 것이 아니라 evidence based medicine(EBM)에 입각해서 사용해야 한다”고 결론내렸다.

LECTURE-II 
● 좌장 전북의대 고재기 교수

더 좋은 고혈압치료를 위해 - ASCOT -BPLA중심으로
 김철호교수(서울의대)

ASCOT-BPLA(blood pressure lowering arm)의 목적은 베타차단제를 중심으로 하여 이뇨제를 병용한 전통적인 치료법과 Ca길항제에 ACE억제제를 병용한 새로운 치료법의 효과를 비교하는 것이다.

즉 2가지 치료법이 비치명적 MI와 치명적 CHD를 얼마만큼 감소시키는가를 비교한 것이다.

19,257명의 고혈압환자를 대상으로 아테놀롤군에 이뇨제를 추가한 군과 암로디핀군에 perindopril을 추가한 군으로 나누어 조사했다.

목표 도달 혈압 치를 당뇨병을 가진 군에서는 130/80mmHg을, 일반 환자에서는 140/90mmHg으로 했다. 우선 암로디핀(5~10mg)과 아테놀롤(50~100mg)을 투여한 후 각각 perindopril(4~8mg)과 thiazide계열의 이뇨제(1.25~2.5mg)를 투여했다.

그래도 목표 치에 도달하지 못했을 경우에는 독사조신과 스피놀로락톤 등을 추가 투여했다.

연구 대상자들은 미치료군의 경우 혈압을 160/100mmHg, 혈압 약을 1개 이상 복용하는 사람은 140/90mmHg으로 했으며 나이는 40~79세였다. 또한 MI나 CHD기왕력이 없고 CV위험인자를 3개 이상 가진 경우로 했다.[그림1]

[그림1] ASCOT patient population risk factor profile
 
ASCOT 실시 기간 동안 암로디핀 투여군에서 perindopril를 투여하는 양은 점점 증가했다.

[그림2]에서 암로디핀군에 perindopril을 투여한 기간은 전체의 50%, 아테놀롤 군에서는 이뇨제가 55% 투여됐다는 점에서 볼 때 ASCOT 연구에서 나타난 효과의 50%는 perindopril과 이뇨제의 덕분이라고 할 수 있다.

[그림2] Mean proportion of time on antihypertensive medication by treatment group
 
전체적인 사망률을 보면 암로디핀±perindopril군이 총사망률에서 11% 낮은 것으로 나타나 통계적으로 유의한 효과를 나타냈으며(HR=0.89(0.81-0.99) p=0.0247), 심질환사망률 역시 암로디핀±perindopril군에서 24% 통계적으로 유의하게 줄어들었다(HR 0.76(0.65-0.90) p=0.0010).

당뇨병군에서 역시 암로디핀±perindopril군에서 30% 줄어들었다.(HR=0.70 (0.630.78) p< 0.0001).

뇌졸중 역시 23% 유의하게 줄어들었다(HR=0.77 (0.66-0.88) p<0.0003). 비치명적 MI와 치명적 CHD 역시 10% 줄어들었으나(HR=0.90(0.79-1.02), p=0.1052) 새로운 약제가 기존 약제에 비해 10%밖에 줄이지 못했다는 것은 아쉬움으로 남는 부분이다.

한편 이번 결과로 ACE억제제가 전체적으로 얼마만큼의 영향을 끼쳤는지에 대해서는 향후 좀더 검토해야 하며 지난 ALLHAT에서 나타난 이뇨제의 우수한 효과 결과를 이 ASCOT의 연구가 뒤집을 수 있을지는 좀더 많은 연구가 필요하다고 김 교수는 설명했다.

급성심근경색의 2차예방 - CAD환자에 미치는 perindopril의 효과
 양주영 과장(국민건강보험공단 일산병원)

죽상동맥경화증의 자연 경과는 처음에 심혈관 위험인자가 생기기 시작하면서 죽상동맥경화증이 발생하고 심부전을 일으켜 결국에서는 사망하게 된다.

이 과정에서 중요한 것이 플라크의 파열이다. 즉 플라크가 발생했다가 불안정해져서 급성 관상동맥 증후군이 발생하거나 불안정협심증 또는 MI가 올 수 있기 때문이다.

ACE 억제제는 MI 후 좌심실부전과 심부전을 연구한 연구에서 전체 사망률을 크게 줄여주는 것으로 나타났다.

PREAMI 연구에서 나타난 primary endpoint인 사망, 심부전, 리모델링에서 perindopril은 모두 효과적인 것으로 나타났다.

안정형 CAD, 심혈관 사망, 비치명적 MI에서 2차 예방 효과는 ACE 억제제 중에서도 HOPE 연구의 라미프릴, EUROPA의 perindopril만이 효과적인 것으로 나타났다[그림1]

[그림1] HOPE, QUIET, EUROPA, PEACE: Primary outcomes
 

이러한 효과를 MI 유무에 상관없이 31,600명의 환자를 대상으로 총사망률, 심혈관 사망률, MI를 관찰해 보았다. 그 결과 상대적 위험이 각각 13%, 18%, 17%, 15% 감소한 것으로 나타나(95% CI) ACE억제제가 2차 예방에서 상당히 중요한 의미를 갖고 있음을 알 수 있다.

ACE 억제제는 또 MI와 PCI(관상동맥성형술) 실시여부에 상관없이 좋은 효과를 보여준다는 사실도 나타났다. [그림2]

[그림2] Meta-analysis : HOPE-QUIET-EUROPA-PEACE
 
양 교수는 “ACE억제제는 단순한 혈압 강하약물이라기 보다는 이제부터 CAD 환자의 경우 위험인자를 가진 사람에서부터 안정형 협심증, post MI, 급성심근경색 어떤 단계에서도 반드시 필요한 약제이며 또한 여러 연구를 통해 보면 perindopril은 매우 안전하고 효과적인 약제라고 생각된다”고 설명했다.

고혈압에서 나타나는 perindopril의 직접적인 증거
 박정배교수(성균관의대)

Perindopril이 혈관기능에 미치는 영향에 대해서는 매우 일찍부터 연구돼 왔다. JNC 7과 ESC 2003 가이드라인에서도 ACE억제제가 대혈관과 미세혈관에 미치는 효과를 강조해 혈관보호 효과의 비중이 크다는 사실을 시사한바 있다.

여기서는 항고혈압약물 가운데 손상을 받은 대혈관의 가역성을 높여주는 약물이 무엇인지를 알아본다.

대·소혈관에 미치는 perindopril의 효과는 지난 1988년 Levy 등이 renovascular HT 쥐에서 carotid distensibility과 thickness에 좋은 효과를 준다는 결과를 발표한바 있다.

프랑스의 Asmar 역시 essential HT군에 perindopril을 6개월 사용하자 brachial artery distensibility가 크게 증가한 사실을 입증한바 있다.

또한 Kool 등은 thiazide계 이뇨제와 아밀로라이드를 병용한 군에 비해 perindopril의 경동맥이완력(carotid distensibility)에 미치는 효과를 검토한 결과 6개월 투여 후 perindopril투여군에서 16% 높아졌다는 사실도 입증했다.[그림1]

[그림1] Cardiovascular Remodeling 개선
 
한편 perindopril 4, 8mg 투여한 고혈압환자의 전체적인 효과를 관찰한 ACT study에서는 새로운 환자와 65세 이상 노인환자, 당뇨병환자에서는 SBP와 DBP 모두 적정 수준으로 낮아졌으나 고립성수축기고혈압(ISH)에서는 SBP만이 적정 수준으로 낮아졌을 뿐 DBP는 거의 낮추지 않은 것으로 나타났다.

ISH의 특징이 혈관이 딱딱해져서 나타나는 현상으로 수축기를 떨어뜨려야 하는 반면 이완기는 떨어뜨리지 말아야 하는 질환임을 고려하면 perindopril은 이러한 조건을 만족하는 약물인 셈이다.[그림2]

[그림2] Perindopril 4 to 8 mg is effective in all subgroups of hypertensive patients
 

또한 cold pressor test를 이용하여 perindopril의 혈관보호 효과를 측정한 결과에서도 12%의 효과를 가져오는 것으로 나타났다.[그림3]

[그림3] Correction of Coronary Endothelial Function
 
지금까지 perindopril의 전체적인 혈관보호 기능을 정리하면, perindopril을 투여해 혈관의 경직도를 줄이면 대동맥의 pulse pressure를 낮춰 수축기혈압은 낮아지고 LVH는 떨어지며 혈관은 보호, 유지된다는 것이다.

또한 이완기 혈압을 그대로 유지시켜 coronary perfusion pressure를 높여줄 수 있다.

결국 perindopril은 이러한 2가지 작용을 통해 심혈관사고를 막아주는 기능을 갖고 있는 약물이다.

CLOSING REMARKS
전북의대 고재기 교수
그동안 ACE억제제에 대한 여러가지 연구들을 통해 CAD에 많은 효과가 있음이 밝혀졌으며 아서틸을 이용한 대규모 시험인 EUROPA, PREAMI, ASCOT-BPLA 등을 통해 ACE 억제제 아서틸이 고혈압에서 심부전에 이르기까지 CAD의 전 스펙트럼에 걸쳐 유익하다는 것을 알게 되었다. 특히 EUROPA와 PREAMI 연구를 통해 아서틸이 미FDA의 사용승인을 받았다는 점에 대해 이 자리를 빌어 축하하며 앞으로 고혈압환자, CAD환자, 뇌졸중환자에서 특히 ACE억제제가 널리 사용될 것으로 기대한다.