혈중 TG(중성지질)가 높은 환자의 경우 일반적으로 HDL 농도가 낮아 혈중 TG 농도가 심장병의 독립적 예측인자라는 사실이 명확하지 않았지만 최근 5~7년 동안 새로운 통계기법을 사용한 임상연구 결과에 의해 동일한 HDL농도를 갖는 경우 TG가 독립적인 심장병 예측인자임이 확인됐다. 이에 따라 관련약품들이 많은 주목을 받게 됐다. 혈중 TG 저하제로는 크게 fibrate와 niacin이 있다. 특히 niacin의 경우 TG 강하 효과가 탁월하고 HDL 증가 효능이 매우 우수한 것으로 알려져 있다. 그러나 하루에 여러 차례 복용해야 하는 불편함과 redness, itching 등 부작용이 문제가 있어 널리 처방되지 못했지만 최근 이런 부작용을 최소화한 extended-release niacin인 niaspan이 출시되면서 새로운 주목을 받고 있다.

고려대학교 생명과학대학 이성준 교수

Lipoprotein 축적으로 동맥경화 발병

혈중 콜레스테롤을 운반하는 lipoprotein이 혈관에 축적되면 동맥경화가 발병된다. Lipoprotein은 비중에 따라 chylomicrons, VLDL, IDL, LDL, HDL 등으로 분류가 되는데 심장병 유발의 강력한 독립적 위험인자인 LDL 뿐만 아니라 다양한 종류의 동맥경화성 lipoprotein들이 심장병 발병에 기여하게 된다 [그림1].

[그림1]  동맥경화성 Lipoproteins
 

즉, 식이 콜레스테롤을 운반하는 chylomicron remnants을 포함한 VLDL, IDL 등도 LDL과 마찬가지로 정상적으로 대사되지 않고 혈관 내부에 축적될 수 있으며 이러한 lipoprotein의 비정상적 혈관축적은 동맥경화의 직접적 원인이 된다고 알려져 왔다.

반면에, 알려진 HDL은 reverse cholesterol transport에 의해 혈관에 축적된 콜레스테롤을 제거하는 기능이 있어서 좋은 콜레스테롤이라고 알려져 있다.

콜레스테롤·혈중TG 농도 함께 낮춰야

동맥경화성 lipoprotein 가운데 VLDL, IDL, 또는 chylomicron remnant는 혈중 중성지질 (triglyceride, TG)을 다량 포함하는 particle이지만 최근 들어 동맥경화 및 심장병 발생기전에 상당한 관련성이 검증되고 있어 콜레스테롤뿐만 아니라 혈중 TG농도도 함께 낮추는 것이 향후 심장병 발병률을 크게 개선시킬 수 있다는 것이다.

혈중 TG가 동맥경화를 일으킨다는 가설은 Zilversmit의 postprandial lipemia theory에 기반을 두고 있다. 즉, 사람은 하루 세끼의 식사를 하는데 식후 지질대사의 변화를 관찰해 보면 콜레스테롤 농도는 큰 변화가 없으나 TG의 경우 식후 4~6시간사이에 혈중 TG 농도가 3~5배정도까지 크게 증가하여 순환기 시스템을 포화시키게 되는데 식후마다 계속적으로 반복되는 이러한 유사 고지혈증 증세가 동맥경화의 원인이 될 수 있다는 이론이다.

이러한 가설을 뒷받침하는 여러 연구들이 진행되어 왔는데 동맥경화나 심장병이 있는 환자의 경우 식후 최고 TG농도가 일반인에 비해 높다는 결과가 보고되었고 죽상동맥경화증을 동반하는 당뇨환자의 경우에도 동일한 경향이 발견되는 것이 여러 연구결과에 의해 확인되고 있다.

공복TG 값 임상에 적용

Postprandial lipemia를 측정하려면 식후에 형성된 chylomicron과 chylomicron remnant의 농도를 측정해야 하는데 초고속 원심분리를 이용한 분리정제 과정을 거쳐서 직접 측정하거나 식품으로 섭취된 지질이 소장세포에 흡수된 후 chylomicron으로 합성될 때 지용성 비타민이 함께 포함되는 원리를 이용하여 retinyl palmitate를 surrogare marker로 이용하여 측정하기도 한다.

이러한 연구결과에 의하면 식후 TG 최고치나 TG/retinyl  palmitate/ chylomicron remnant의 총량 등 여러 측정치들이 심장병 위험군 집단에서 통계적으로 유의성 있게 증가하는 사실이 반복적으로 관찰되어 왔으며 이러한 측정치들이 공복시 혈중 TG 농도와 매우 높은 상관관계를 갖는 것이 알려져 왔다[그림2].

[그림2]  Total plasma, chylomicron, non-chylomicron retinyl palmitate,  and plasma TG concentrations in 85 patients with CAD
 

연구목적을 위해 개발된 이러한 연구와 측정 방법들은 시간과 노력이 많이 소비되기 때문에 실제 임상에 응용하기 곤란한 단점이 있으므로 postprandial lipemia 측정인자들과 높은 상관관계를 갖는 공복 TG 값을 임상에 적용하고자 하는 많은 노력이 진행되어 왔다.

혈중TG 저하가 심장병예방에 효과적

Lipoprotein metabolism 을 심층적으로 관찰해 보면 TG-rich particle은 HDL 대사와 밀접한 관련이 있는데 혈중에 존재하는 cholesterol ester transfer protein (CETP)라는 단백질이 서로 다른 두 particle간의 상호작용을 매개한다.

즉, CETP는 HDL의 cholesterol ester과 TG-rich lipoprotein의 TG를 상호 교환해 주는 작용을 하는데 혈중 TG농도가 높은 환자의 경우 CETP 활성도가 증가하여 HDL에 TG 함량이 증가하게 되고 이러한 성질을 갖는 HDL은 쉽게 대사되어 체외배출됨으로서 혈중 HDL 농도가 감소하게 된다 [그림3].

[그림3]   TG rich particle과 HDL의 관계
 

한편 TG rich lipoprotein의 체내 흡수에 관련하는 단백질에는 여러 가지가 있다. 최근 연구결과에 의하면 TG나 phospholipid를 분해하는 효소인 hepatic lipase (HL)가 lipase activity 뿐 아니라 일종의 리간드로 작용하여 간조직에서 lipoprotein이 LDL receptor related protein (LRP)를 통한 흡수경로에서 조효소로 작용하여 흡수를 돕는다는 사실도 알려져 있다.

이를 증명한 결과도 보고되어 실제로 간조직에 형광물질로 표지된 lipoprotein을 투여하여 현미경으로 관찰하면 LRP 수용체와 colocalization 하는 점들이 관찰된다. 

따라서 혈중 TG가 높은 환자의 경우 일반적으로 HDL 농도가 낮아 혈중 TG 농도가 심장병의 독립적 예측인자라는 사실이 명확하지 않았으나 최근 5~7년여 동안 새로운 통계기법을 사용한 임상연구 결과에 의하면 동일한 HDL농도를 갖는 경우에 TG가 독립적인 심장병 예측인자임이 확인되면서 비로소 최근에 들어서야 혈중 TG 저하가 심장병 예방에 유효한 치료방법임이 입증되면서 이와 관련된 약품들이 더 많은 주목을 받게 되었다. 

Niacin TG 강하탁월 HDL 증가 우수

혈중 TG 저하제로는 크게 fibrate와 niacin이 있다. statin의 경우도 TG강하 효과가 있으나 TG 농도가 150 mg/dl 이하인 일반인의 경우 거의 효과가 없고 150~250 mg/dl 인 경우 약 10% 내외의 강하효과가 보고되고 있는 정도이다.

하지만 niacin의 경우 TG 강하 효과가 탁월하고 특히 HDL 증가 효능이 매우 우수한 것으로 알려져 있다. 뛰어난 효능에도 불구하고 하루에 여러 차례 복용해야 하는 불편함과 redness, itching 등 부작용이 문제가 있어 널리 처방되지 못하여 왔는데 최근 이러한 부작용을 최소화한 extended-release niacin인 niaspan이 출시되면서 새로운 주목을 받고 있다.

Niacin 심혈관질환 발병줄여

작용 기작을 살펴보면 niacin은 여러 기관계에 복합적인 긍정적인 효과를 유발하여 혈중중성지질을 낮추게 된다. 우선 지방세포에서 유리지방산이 분비되는 것을 감소시키며 이러한 혈중 유리지방산의 감소에 따라 간조직에서 TG 합성과 VLDL 분비가 감소되는 결과를 가져온다.

한편, statin에 비해 효능은 적지만 혈중 LDL 콜레스테롤 강하 효과도 있는데 이는 VLDL이 LDL로 전환되는 대사경로를 저해하는 효과에 기인한다 [그림4].

[그림4]   Nicotinic Acid의 작용기전
 

앞서 언급한 TG-rich lipoprotein 과 HDL의 연관성으로 인하여 혈중 TG가 감소함에 따라 HDL을 증가시키는 효과 또한 보고되고 있다. 이렇게 지질대사에 복합적인 효과를 유발하여 혈중 TG를 강하시키고 동맥경화와 심장병을 예방하는 HDL 을 증가시키는 효과를 가져온다.

대규모 임상연구 결과에 의하면 niacin 을 투여한 경우 향후 심혈관 질환 발병 위험이 통계적으로 유의성 있게 감소한다는 결과도 보고된 바 있다.

LDL 10~20%  강하효과도 보여

혈중 TG 농도가 심장병 유발인자이긴 하지만 LDL 콜레스테롤에 비해 심장병 유발 효과가 크지 않으므로 TG 농도가 높은 고지혈증 환자의 경우라도 LDL 저하작용이 중요하다. 

Niacin의 주요 기능은 혈중 TG와 HDL을 개선시키는 작용이나 LDL 콜레스테롤 저하작용도 있는데 TG와 HDL 개선효능은 1-3g/d 투여 시 TG 약 20% 감소, HDL 약 20-30% 증가효과를 얻을 수 있는 반면 LDL 강하효과는 투여량 증가에 따라 10-20% 내외의 감소효과를 얻을 수 있다 [그림 5, 6]. 

[그림5]   Statin과 Niaspan의 혼합투여 효과
 

[그림6]   Niacin의 Lipoproteins 강하효과
 

Niacin+Statin이 더 효과적

Niacin으로 충분한 LDL 콜레스테롤 감소 효과를 얻기 위해서는 고농도 투여를 해야 하는데 이에 따른 부작용 문제가 있으므로 고농도로 niacin 만을 단독 투여하기보다는, LDL 감소효과는 크나 TG/HDL 개선효과는 상대적으로 미비한 statin 을 함께 투여하는 combination therapy가 매우 효과적이다.

대표적인 statin 중의 하나인 simvastatin과 fluvastatin을 niacin과 함께 투여한 combination therapy trial 결과에 의하면 simvastatin (10mg/d)과 niacin (1.5g/d)을 투여한 경우 LDL-C 29%, TG 31%의 감소, HDL-C 31% 증가 효과를 얻었다는 결과가 보고되어 있다. Fluvastatin (20mg/d)의 경우 niacin (3g/d) 과 혼합투여한 경우 LDL-C 40%, TG 30% 감소, HDL-C 28% 증가 효과를 얻었다는 결과가 보고된 바 있다.

이러한 혼합요법의 경우 연구결과에서 볼 수 있듯이 LDL-C, TG, HDL-C 등 전반적인 지질대사 프로파일이 크게 향상되는 결과를 얻을 수 있어 매우 효과적인 방법이 될 수 있다. 

동맥경화 유발인자인 Lp(a)를 감소시키는 부가적인 효과 외에 LDL particle size도 증가하여 LDL-C 이외에 지질대사에 관련된 다른 동맥경화 및 심장질환 유발인자도 개선하는 효과를 함께 얻을 수 있다.

한편 임상 환자의 혈류개선을 연구한 결과를 보면 이러한 혼합요법이 단독 약물요법에 비해 환자의 혈관에 적용 시 혈류 흐름이 개선되는 것으로 보고되고 있다 [그림7].

[그림7]   Combination Therapy: Pros and Cons
 

혼합요법선택시 안정성·경제성 고려해야

혼합요법의 단점들도 고려되어야 하는데, 혼합요법의 경우 동시 투여되는 두 약품이 인체 내 대사과정에서 상호작용을 하게 되면 부작용이 커질 수 있으므로 이러한 약품의 상호작용에 따른 안전성 문제를 연구를 통해 규명하여야 한다.

한편, 경제적인 관점에서 볼 때, 두 가지 약물을 투여하는 데 따른 치료비용이 커지기 때문에 환자에게 경제적 부담을 줄 수 있으므로 이 또한 고려되어야 한다.

그 밖에 단일 약물만을 투여했을 때 나타나는 부작용이 혼합요법시 증가할 수 있는 위험성도 존재하기 때문에 이에 관한 문제도 충분한 연구결과를 통해 검증된 요법을 고려해야 한다고 하겠다. 

TG 강하 약물요법에 이용되는 fibrate 와 niacin을 비교해 보면, simvastatin+fenofibrate 혼합요법과 비교하였을 때 simvastatin+ niacin의 혼합요법이 더 효과적인 TG 감소효과를 보여준 결과가 보고 된 바 (20% vs 31%) niacin이 임상적용시 niacin이 좀 더 적합한 선택이 될 수도 있다고 하겠다.