최근 고혈압환자가 동반하는 위험요소들이 복합적으로 심혈관계 전체 위험을 증가시킨다는 사실이 입증되면서 새로운 개념의 고혈압 환자의 관리가 대두되고 있다. 따라서 고혈압환자의 혈압강하 만으로 충분치 않으며, 내피기능손상 (endothelial dysfunction), 염증 더 나아가 심혈관 질환을 발생시키는 요소들에 대해 통합적으로 접근해야 할 필요가 있다. 이러한 질환에 대한 접근을 용이하게 위해 ‘카듀엣’이란 약물이 나올 예정이어서 환자와 의사들의 요구에 부응하고 있다. 지난 11월 5일 2005년 대한고혈압학회 추계학회에서는 하버드의대 프레스톤 메이슨(Preston Mason) 박사가 본인의 연구를 바탕으로 이러한 병합요법이 내피기능손상에 어떠한 효과를 미치는지에 대한 강연이 있었다.

2005 Korean Society of Hypertension Luncheon Symposium

암로디핀 베실레이트와 아토르바스타틴의 병용
내피기능손상에 미치는 효과 우수

Multi-Risk Factor Intervention Strategy-Combined Effects of Amlodipine Besylate and Atrovastatin on Endothelial Dysfunction

 
R. Preston Mason  
Cardiovascular Division Brigham & Womens Hospital, 
Harvard Medical School, Boston, MA

내피기능손상은 심혈관계질환 위험 요소를  발생시키는 원인

내피기능손상은 NO(Nitric Oxide)의 생리활성을 감소시키고 지질과 염증세포들의 혈관벽 투과성을 촉진시키며 고혈압과 고지혈증을 포함한 동맥경화를 유발시키는 등 다양한 위험요소들의 원인이다.

고혈압과 관련 대사이상질환(당뇨병)들은 신장, 심혈관의 NO의존 확장을 감소시키고 이와 동시에 내피세포의 콜라겐합성과 섬유화를 촉진시킨다.

또한 고 콜레스테롤혈증에서 산화 LDL의 증가는 내피기능손상 뿐만 아니라 foam cell의 형성과 사이토카인 생산 증가와 같은 염증과정을 촉발시킨다.

내피기능과 NO의 생리활성을 회복시켜주는 제제로는 심혈관계기능을 향상시키는 ACE억제제, 스타틴 계열 약물 그리고 칼슘길항제인 암로디핀 베실레이트 등의 약물들에서 관찰돼 왔다.

고혈압 환자가  위험요소를 동반한 경우 혈압강하 만으로 충분치 않아

프래밍검 연구에서는 고혈압과 정상혈압의 심혈관질환에 대한 영향을 제시하고 남녀 모두 혈압이 높을수록 심혈관질환 증가율이 시간이 갈수록 더욱 증가된다는 사실을 밝혀냈다.

여기에 콜레스테롤이 함께 높아질수록 사망률은 크게 높아진다. 이러한 관계를 보여주는 것이 [그림1]이다.

[그림1]  Interaction of Cholesterol and Systolic BP and Risk of CHD Death
 

고혈압환자들은 대부분 55세 이상의 나이, 흡연, 가족력, 당뇨병, 뇌혈관질환의 병력, 고인슐린혈증, 비만, 고농도 중성지방, HDL-C(콜레스테롤) 저하 등의 기타 위험요소들을 가지고 있다.

혈압이 조절되지 않는 성인 중 심혈관질환의 증거는 없었지만 기타 위험요소가 1가지인 경우는 15.2%, 2가지인 경우   26.9%, 3가지인 경우 35.4%였으며 심혈관질환이 있었던 경우는 14.0%였다.

즉 고혈압환자가 기타 위험요소를 동반한 경우, 심혈관질환 위험률은 단순한 추가적 효과(additive)가 아니라 시너지 작용을 함으로써 심혈관질환 발생을 증가시킨다는 사실을 알 수 있다.[그림2]

[그림2] CV Risk in Men With Hypertension Rises With Other Additional CV Risk Factors
 

스타틴약물이 콜레스테롤 수치가 정상인 환자이더라도 고혈압 또는 당뇨병 환자의 심혈관질환 낮추는 것이 최근 입증된바 있다.

특히 3가지 이상의 위험요소를 동반한 고혈압 환자이면서 정상 지질 수치를 가지고 있었던 환자를 대상으로 했던 ASCOT-LLA(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm)에서는 고혈압약제와 아토르바스타틴을 함께 투여한 고혈압 환자군에서 위약군에 비해 투약 초기부터 심혈관질환 발생률이 현격히 감소되는 것으로 나타났다. [그림3]

[그림3] Primary End Point: Nonfatal MI and Fatal CHD
 

이같은 연구결과는 CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) 연구에서도 나타났다.

즉 당뇨병 환자의 경우, atrovastatin을 투여한 당뇨병 환자들의 심혈관질환 발생률이 위약군에 비해 32% 상대적으로 낮았다.

이제까지 발표된 ATP III, JNC, ESH/ESC 등의 가이드라인을 통합, 단일화시켜 심혈관질환을 감소시키는 구체적인 전략 방안을 세우는 것이 필요하다.

현재의 치료목표는 혈압이 140 mm Hg, LDL-C의 경우 환자가 동반한 위험요소 및 위험도에 따라 100, 130, 160 mg/dL이다.

하지만 고혈압 또는 당뇨병 환자의 경우, 다양한 위험요소의 복합적 작용을 고려하면 이러한 목표는 가능하면 더 낮게 조정되어야 한다.

ASCOT에서는 항고혈압약물과 지질저하제의 복합투여로 어떠한 효과가 있는지 보여주었는데 암로디핀 베실레이트+아토르바스타틴은 베타차단제 기본투여군에 스타틴을 주지 않은 군보다 상대적 위험률이 심근경색 및 관상동맥질환, 뇌졸중에서 각각 49%, 50% 더 낮은것으로 나타났다.[그림4]

[그림4] ASCOT : BPLA and LLA combined: Insight into optimal CV prevention (2)
 

암로디핀 베실레이트 + 아토르바스타틴  병합요법의 추가적 효과

암로디핀 베실레이트는 AT관련 수용체를 통해 NO의 분비를 촉진시키는데 암로디핀 베실레이트에 아토르바스타틴과 로바스타틴을 각각 병합 투여해 얻어지는 LDL 산화 억제 효과는 매우 큰 차이가 난다.[그림5]

[그림5] Effects of Amlodipine besylate and Atorvastatin Active Metabolite vs Lovastatin on Cu2+-Induced Human LDL Oxidation
 

이는 암로디핀 베실레이트와 아토르바스타틴을 함께 사용했을 때는 2개 약물이 분자학적으로 반대 지점에서 상호 보완적으로 작용하여 [그림6] LDL-C 산화 억제가 훨씬 증가하기 때문으로, 두 약물을 복합투여하면 내피세포 NO분비에 시너지 효과가 나타내기 때문이다.[그림7]

[그림6] Scientific Rationale for Synergy with Amlodipine Besylate and Atorvastatin  : “Opposites Attract”
 

[그림7] Synergistic Effect of CCB and Statin on Nitric Oxide Release from Human Endothelial Cells
 

이 효과는 또한 복합 투여량에 의존하여 eNOS 발현을 더욱 증가시키며 이러한 eNOS 발현증가에 따른 NO의 분비상승은 LDL-C를 감소시키는 효과에도 영향을 준다.

그리고 분비량이 증가하면서 LDL-C의 혈중 농도가 감소되는데 이것은 정상에서는 eNOS가 NO+와 O2-로 바뀌지만 질환이 발생하면 O2-와 ONOO-의 산화물이 증가한다는 사실과 관련이 있다.[그림8]

[그림8] Role of eNOS in Normal and Disease Vascular Function
 

암로디핀 베실레이트와 아토르바스타틴의 복합투여로 인한 NO 생리활성/질소산화적 스트레스에 대한 효과를 비교한 결과에서도 대조군에 비해 암로디핀 베실레이트와 아토르바스타틴을 함께 투여했을 때 훨씬 높은 지수가 나타난다.

메이슨 교수는 “앞에서 설명한 것처럼 암로디핀 베실레이트와 아토르바스타틴을 복합 투여하면 내피세포 기능회복에 시너지 효과를 가져와 심혈관계질환의 발생위험을 크게 감소시킨다”고 결론 내리고 [그림9] 향후 암로디핀 베실레이트에 아토르바스타틴의 병합요법이 더욱 관심을 모으게 될 것이라고 전망하고 강연을 마쳤다.

[그림9] Atheroprotection with Lipophilic CCB/Statin : Risk Factor Management and Beyond