B형간염 치료문제점과 전망

현재 사용되고 있는 만성 B형 간염의 치료제로는 라미부딘, 아데포비어 및 엔테카비어와 인테페론 및 페그 인테페론과 같은 주사제가 있다. 그러나 상대적으로 적은 부분의 환자에서만 지속적인 반응이 관찰된다는 점, 투약기간 및 치료의 중단기준이 아직은 확실하지 않다는 점, 장기간 투약에 따른 안전성 문제 및 약제 내성 바이러스 출현과 같은 문제를 갖고 있다. 최근에는 라미부딘에 이어 아데포비어 및 엔테카비어의 사용이 허용됨에 따라 약제를 순차적으로 투약하는 경우 다제 내성 바이러스 출현도 우려되고 있는 실정이다. 여기에서는 만성 B형 간염 치료 시 해결되지 않은 문제점 및 향후 치료전망에 관해 살펴본다.

 고려대학교 구로병원  내과 연종은 교수

만성 B형 간염의 치료 목표는 지속적인 B형 간염바이러스 증식억제를 통하여 불가역적인 간손상을 예방하는 데 있다[표1].

[표1] Treatment of Chronic Hepatitis B
 

현재 사용되고 있는 치료제들은 상당수 환자들에서 바이러스 증식억제 효과를 발휘해 e항원의 음전 및 혈청전환, 생화학적 간 기능 검사 및 조직학적 호전을 가져올 수 있다. 그러나 치료 중 다양한 문제점도 발생하고 있다.

핵산유도체 치료 중 문제

치료시작의 기준이 되는 혈청 HBV DNA에 대한 재고

현재 만성 B형 간염 치료의 적응이 되는 혈청 HBV DNA는 105copies/ml 이상으로, e항원 양성 유무와 생화학적 간기능 검사 및 간경변 동반여부에 의해 치료 시작이 결정된다.

그러나 현 기준의 HBV DNA는 인위적으로 결정된 것으로서 비 증폭방법에 의한 검출 하한선인 반면 최근 개발된 혈청 HBV DNA 정량 검사는 50 copies/ml 까지의 낮은 농도의 바이러스 검출도 가능하다.

또한 조직학적 손상의 정도나 e항원 양성 여부에 따라 적지 않은 환자에 있어서는 104 copies/ml 정도의 비교적 낮은 바이러스 혈중 농도에도 간 손상이 진행될 수 있다.

최근에는 생화학적 간기능 검사에서 정상이라 하더라도 e항원 양성인 만성 간염의 경우 HBV DNA 104-105, e항원 음성 만성 간염인 경우 103-104, 대상성 및 비대상성 간경변증인 경우는 각각 103-104/102-103 IU/ml 이며 의미 있는 조직학적 손상을 보이는 경우는 치료를 고려할 수 있다는 연구도 있다.

현실적으로 치료가 필요한 대상에 대한 적합한 치료약제 개발의 필요

현재까지의 만성 B형 간염 치료 가이드라인은 105 copies/ml 이상의 혈중 바이러스 농도를 보이지만 간기능 검사에서 정상이며 간경변이 동반되지 않은 만성 간염의 경우, 조직학적 간손상이 경미하며 항 바이러스 제제의 치료 효과를 기대하기 어려우므로 추적 관찰만 할 것을 권유하고 있다.

그러나 현실적으로 면역학적 관용기에 있는 다수의 젊은 환자들은 곧 항바이러제제 치료의 종국적인 목적인 만성 간질환의 진행과 합병증 예방을 기대할 수 있는 대상이다.

그러므로 좀더 낮은 혈청 HBV DNA와 정상 생화학적 간기능 검사소견을 보이는 환자에서도 충분한 효과를 발휘할 수 있는 해당약제의 탄생과 이에 따른 치료 기준의 확대를 기대한다.  

평생 투약해야 하는가?

현재까지 사용되고 있는 경구용 항 바이러스 제제들은 B형 간염 바이러스 역전사 및 중합효소를 억제하여 바이러스의 복제를 차단하는 공통점이 있다.

B형 간염 바이러스는 간세포 내 일정 수의 cccDNA를 모체로 하루 1012 virion이 생산되고 간세포를 끊임없이 감염시키며 간세포는 자기사멸 및 괴사와 증식을 통하여 균형을 이루므로 체내 바이러스의 평형은 바이러스 생산능과 간세포의 감염률 및 세포의 자기사멸에 의해 결정된다.

몇 몇 연구는 항바이러스 제제가 간세포 내 cccDNA를 감소시키는 효과가 있음을 증명한 바 있으나 현재까지와 같은 단기간의 치료로 감염된 간세포가 모두 제거될 것을 기대하는 것은 무리이다.

반면 항바이러스제 투약 후 일정기간 내에 바이러스 농도를 104copies/ml 미만까지 낮추면 상당수의 환자에서 e항원의 혈청전환이 일어나고 치료종료 후에도 장기간 재발이 없는 경우를 관찰할 수 있다는 보고가 있다.

따라서 치료의 목표를 간세포 내 cccDNA 가 모두 소실될 수 있을 때까지 연장하는 것 혹은 숙주의 면역체계가 바이러스를 효과적으로 제어하는 수준에 이를 수 있을 때까지 (이의 기준이 될 만한 바이러스 농도에 대한 연구도 필요하며) 치료하는 것이 적당할 것인지에 관한 부가적인 연구도 필요하다. [그림1]

[그림1] Schematic Representation of HBV Infection Dynamics
 

B형 간염의 유전적·인종적 차이에 따른 치료반응의 차이를 고려

앞서 기술한 바와 같은 맥락으로 약제 투약 후 중단기준에 대해서도 이견이 있으며 서구에서는 e항원 양성자에 있어서 라미부딘 치료로 e항원 혈청 전환이 일어난 경우 3~6개월의 추가 치료 기간을 거쳐 중단하도록 권고하는 반면 우리나라에서는 e항원 음전 후 최소 1년간의 추가 치료를 권고한다.

서구와 동양의 가장 큰 차이점은 치료 중단 후 재발률로 서구에서는 치료 중단 후에도 70%의 환자에서 반응이 유지되지만 만성 B형 간염의 유전자형 C형이 대부분인 우리나라에서는 약 반수이상의 환자에서 약제투약 중단 후 재발하며 재발 시기는 투약 중단 6개월 내인 것을 알 수 있다.

e항원 음성인 경우에는 더욱이 치료기간이 확립된 것은 없으며 단기간 치료 후 재발하는 경우가 많으므로 1년 이상의 장기간의 투약을 고려해야 한다는 정도이다.

아데포비어 사용시 치료중단시점 불확실

라미부딘 이외의 다른 약제로 아데포비어를 사용하는 경우 치료 중단의 지침은 더욱 불확실하며 라미부딘과 같은 치료 중단의 지침을 적용할 것인지, 아데포비어 중단 후 재발하는 경우 재치료 약제의 선택과 반응평가 및 내성 변이종 발생양상은 어떻게 주시해야 하는지에 관한 해답도 아직 없다.

e항원 및 표면 항원 혈청 전환률 뛰어난 약제없어

경구용 항바이러스 제제의 개발이 가속화 됨에 따라 새로운 약제들은 기존의 약제에 비하여 좀더 강력한 바이러스 증식 억제 효과를 갖도록 고안되었다.

강력한 항 바이러스 효과는 이론적으로는 약제내성 바이러스 출현을 줄일 수 있으며, 좀더 조기에 혈중 바이러스 농도를 낮춤으로서 우월한 치료 효과를 기대할 수 있다.

그러나 현재까지 다른 약제에 비하여 강력하게 혈청 바이러스 농도를 감소시킴에도 불구하고 e항원 및 표면 항원의 음전 및 혈청 전환과 같은 치료 효과에서 뛰어나게 우월한 약제는 없으며 이는 현재 사용되고 있는 약제 뿐 아니라 추후 출시될 약제에도 동일하게 예상되는 현상이다.

장기간 투약 시 강력한 항 바이러스 효과가 낮은 약제 내성 바이러스의 출현률로 연결되며 장기 투약 효과에 영향을 끼칠 수 있을지에 관한 연구도 필요하다.

다제 내성 바이러스 출현 가능성 연구필요

경구용 항 바이러스 제제의 장기간 투약은 B형 간염 바이러스의 중합효소 특정 부위의 돌연변이에 선택적 압력을 가함으로서 변이종의 출연을 가져올 수 있다.

따라서 작용기전이 비슷한 경구용 항바이러스 제제의 순차적 투약은 다제 내성 바이러스의 출현을 조장할 수 있을 것이다.

실험적으로 라미부딘 과 아데포비어 두 가지 약제에 모두 내성을 갖는 재조합 바이러스는 낮은 생체 적합성으로 인하여 비교적 치료 시기의 후반에 출현할 것을 예측한 보고도 있으나 실제 생체 내에서 어떠한 모양으로 증식을 보존할 지는 알려진 바 없다.

약제 내성 바이러스 출현을 최소화하기 위한 노력은 다음과 같다. 

1) 사용할 수 있는 최대 용량과 가장 효과적인 약제를 선택하여 바이러스의 농도를  가능한 한 낮은 수준으로 억제한다.
2) 순차적 치료 혹은 간헐적 치료를 피하고 이미 환자에 노출된 약제보다는 초치료 약제를 선택하며
3) 환자의 순응도, 약제의 최저 농도를 높힌다.

그러나 위 내용은 현실적으로 지키기 어렵다. 현재 약제의 개발 순서나 약제 내성 바이러스에 대한 효과, 비용 및 사용가능한 약제의 종류를 고려해 대부분의 임상의가 단일 약제를 시도한 후 약제 내성 바이러스가 출현하면 그것에 효과적인 다른 약제로 전환하거나 혹은 추가해서 처방하는 경우가 대부분이므로 추후 다제 내성 바이러스의 출현 가능성 및 이에 대한 치료 지침, 효과적인 약제의 개발 등도 시급한 실정이다. 

약제내성 바이러스의 감염

후천성 면역 결핍증, 만성 신부전 환자로서 혈액투석을 받는 환자, 면역억제제 투약을 받는 환자에 있어서 라미부딘 내성 B형 바이러스가 감염되어 약제에 대한 일차 치료 실패를 유발하는 경우도 보고 된 바 있다.

또한 경구용 항 바이러스 제제의 내성 발현 부위는 B형 간염 표면 항원에 해당하는 부분이므로 표면 항원의 변이로 연결될 수 있으며 이는 B형 간염 예방주사에 대한 실패를 가져올 수 있다.

만성 B형 간염에서의 인터페론 역할에 대한 재 관심

경구용 항 바이러스 제제가 가지는 투약의 편이성 및 단기간 내 가시적인 효과는 잠시 인테페론과 같은 면역 조절제에 관한 관심을 멀게 했지만 최근 들어 경구용 항 바이러스 제제의 장기간 치료경험이 축적되면서 다시 인터페론에 관한 관심이 늘고 있다. 인터페론 및 페그 인터페론 치료의 장, 단점은 이미 전장에서 언급했으므로 생략한다.

약제투약 대상 제한적

인터페론 제제는 약제 투약의 대상군이 제한되어 비대상성 간경변증 환자에서는 투약하지 못하며 적지 않은 환자에서 약제의 용량을 감소시키거나 중단해야 하는 경우가 있다.

또한 최근 페그 인터페론을 투여한 연구 결과들은 e항원 양성 여부에 무관하게 치료기간을 48주로 선정했으므로 e항원 및 유전자형 등의 여러 가지 요건을 고려하여 치료기간의 단축 혹은 연장이 필요한 것인지에 관한 연구도 필요할 것이다.

페그인터페론은 라미부딘과 아데포비어 모두에 내성을 갖는 B형 간염바이러스에 대하여 야생형과 비슷한 정도의 바이러스 억제 효과를 갖는다는 연구도 있으므로 추후 발생하게 될 다제 내성 바이러스에서의 치료적 역할에 대해서도 추가적인 연구가 필요할 것이다.

병합요법의 문제

경구용 항바이러스 제제 병합 시 단일약제보다 뛰어난 효과 없어

강력한 두 가지 이상의 약제를 병합 투여하며 추가적 혹은 상승적인 항 바이러스 효과와 약제 내성 바이러스 출현률 감소를 기대할 수 있다.

그러나 안타깝게도 현재까지 알려진 경구용 항 바이러스제제의 병합은 단일 약제 투약시보다 월등히 우월한 효과를 보여주지 못했는데 이는 약제가 세포 내에서 활성화하기 위해 필요한 인산화 과정에 두 가지 약제가 경쟁적으로 작용하거나 혹은 약제들이 공유하는 동일한 약리 기전으로 인하여 기대했던 효과에 미치지 못하는 것으로 추측할 수 있다. 

경구용 항바이러스 제제와 인터페론 병합

같은 항 바이러스 기전을 공유한 두 가지의 경구용 약제 병합 투여와 달리 서로 다른 항 바이러스 기전을 가지고 있는 약제들을 병합하면 상승작용을 얻을 수 있을 것으로 예측할 수 있다.

그러나 인테페론과 경구용 항 바이러스 제제의 병합 투여 결과는 앞서 경구용 항 바이러스 제제 병합 효과와 유사하다. 페그 인터페론과 라미부딘 병합 vs 페그 인터페론 단독 치료의 효과를 비교한 연구에서는 치료 종료 후 지속반응에서 현저한 차이를 보여주지 못하였다.

이론적으로 인터페론이 간세포 표면에 바이러스 항원의 발현을 증강시키는 효과가 있으며 TH1 세포독성 T 세포의 반응을 높이는 효과가 있으므로 인터페론-경구용 항 바이러스 순으로 투약하는 것이 두 가지 약제를 동시에 병합하는 것 보다 우월할 것이라는 예상도 있으나 이도 증명된 바 없다.[표2]

[표2] Combination therapy with more than one nucleoside analogue
 

치료효과 판정의 문제

HBV DNA 정량

기존에 사용되었던 교잡법에 의한 혈청 HBV DNA 는 예민도가 낮고 검출범위가 좁아 약제에 따른 바이러스 증식 억제 효과를 뚜렷이 대변하기가 어렵다.

최근에는 검사방법의 발달로 각각의 검사법이 가진 고유의 예민도 및 검출 범위가 개선되었으므로 임상의는 이러한 검사법을 어떻게 이용하고 해석해야 할 지 숙지해야 할 것이다.

또한 각각의 검사법들은 고유의 단위로 달리 표현됨으로서 검사결과의 직접적인 비교가 어렵도록 되어있는데 이를 표준 국제 단위로 통일함으로서 정보의 이용을 손쉽게 할 필요가 있다.[그림2]

[그림2]  Available HBV DNA assays
 

약제내성 바이러스의 검출

장기간의 투약으로 약제 내성 바이러스가 출현하게 되면 일부의 환자는 심한 간기능의 악화 및 부전을 경험하게 되며 또한 사망에 이르게 되는 경우도 있다. 따라서 치료 중 환자 상태를 적절히 모니터하여 약제 내성 바이러스 출현을 감지해야 할 필요가 있다.

임상적으로 약제 내성 바이러스 출현을 의심할 수 있는 경우는 다른 바이러스의 감염이 없고 간독성 약제를 투약한 바 없는 환자에서 약제에 대한 순응도가 유지되는 경우 일단 항바이러스 제제에 대한 효과 (대부분 3개월 내 log10 IU/ml 이상의 HBV DNA 감소)가 있으며 치료 중 이것이 유지되던 상태에서 치료 중 최저치 보다 log 10 IU/ml 이상의 바이러스 반동이 있는 경우 의심할 수 있다.

약제 내성 바이러스에 대한 직접적인 증명이 필요한 경우 유전자 염기서열에 대한 분석이 고전적으로 많이 사용되어 왔으며 최근에는 MALDI-TOF을 이용한 mass spectrometry 방법으로 소수의 돌연변이 바이러스까지 검출하고자 하는 연구도 있다.

돌연변이 출현이 곧바로 생화학적, 바이러스적 돌파현상과 직결되지는 않으므로 임상적으로는 방법들의 장단점을 숙지하고 얻어진 정보를 적절히 이용하는 노력이 뒤따라야 할 것이다.

맞춤치료로 치료효과 극대화해야

현재 임상 중에 있는 경구용 항 바이러스 제제는 clevudine, telbivudine, remofovir, valtorcitabine 등이 있으며 thymosin 과 같은 면역 조절제에 대한 역할도 규명되어져야 할 것이다.

Tenofovir와 같은 HIV 치료제도 B형 간염에 대한 항 바이러스 효과가 있으므로 B형 간염바이러스와 구조적 특성 및 증식상의 공통점을 갖는 HIV에 대한 교훈과 지속적인 관심도 필요할 것이다.

최근 10여년간 만성 B형 간염에 대한 치료는 획기적인 발전을 거듭하고 있으며 본문에서는 현 치료의 문제점에 대하여 주로 주안점을 두어 언급했지만 전술한 많은 문제점에도 불구하고 상당한 환자가 치료로 인한 이점을 경험하고 있다.

향후 바이러스 역전사 및 중합효소에 작용하는 약제 뿐 아니라 바이러스가 간세포에 부착하거나 core 항원의 assembly 과정을 차단하는 약제, 혹은 싸이토카인, 치료적 백신, 항체 등의 면역 조절 치료, 분자 생물학적 기법의 치료 및 항 섬유화 치료 등의 개발로 다양한 치료법의 선택 및 환자 개인에 대한 맞춤 치료를 통한 효과의 극대화를 통하여 종국적 치료 목표에 접근할 수 있기를 기대한다.[표3, 4]

[표3] New approaches to treatment of chronic hepatitis B
 

[표4]  Treatment of chronic hepatitis B-future directions