이상지질혈증이란 고지혈증과는 달리 지질이 증가하여 이상이 있는 것을 말한다. 자체는 질환은 아니지만 지질에 이상이 있을 경우 동맥경화가 생겨 몸에 나쁜 영향을 준다. 이상지혈증 치료에 스타틴이 가장 대표적이고 현재까지 나와있는 약물 중 가장 우수하다는 평가를 받고 있지만 스타틴 단독만으로는 진정한 순환기질환의 치료가 어렵다는 주장이 나오면서 바스타틴계열의 약물들에 관심이 모아지고 있다. 지난달 14일 광주에서 열린 ‘일차진료의를 위한 이상지질혈증의 최신지견’에서 이상지질혈증의 치료를 HDL-C 사고관점에서 조명해보았다.

일차진료의를 위한 이상지질혈증 최신지견
~ HDL- 콜레스테롤을 중심으로 ~


이상지질혈증의 진단과 치료


 광주기독병원 내과 조상기 과장

콜레스테롤은 음식을 통해 들어온 것과 합성으로 생긴 것이 있다. 음식으로 흡수된 콜레스테롤은 카일로마이크론(chylomicron)형태로 흉선을 통해 혈액으로 들어가 Free cholesterol 이 되어 담즙산으로 배설되거나 다시 지단백을 형성한다.

지방산은 포화지방산과 불포화지방산으로 나뉘는데, 포화지방산은 혈중 콜레스테롤을 증가시킨다.

불포화지방산은 단일불포화지방산과 다중불포화지방산으로 나뉘는데 전자에는 올리브기름, 씨앗, 땅콩 등이 포함되며 후자에는 옥수수, 콩기름, 면실유, 해바라기씨, 참기름, 오메가-3 지방산(등푸른 생선, EPA, DHA)을 들 수 있다.

혈장 지단백(lipoprotein)은 밀도에 따라 고밀도 지단백 (HDL), 저밀도 지단백(LDL), 과저밀도지단백 (VLDL), 카일로마이크론으로 나뉜다.

콜레스테롤은 LDL 및 HDL(20-30%)에, 중성지방은 카일로마이크론 및 VLDL에 포함되어있다. LDL은 동맥경화를 촉진시키는 위험인자인 반면 HDL은 혈관 벽에서 콜레스테롤을 제거하는 기능을 하기 때문에 좋은 콜레스테롤로 알려져 있다.

LDL-C의 구조는 지용성인 중심부와 수용성의 주변부로 구성되며 apoprotein은 ApoB100과 ApoB48 두 종류가 있다.[그림1]

[그림1]  LDL의 구조
 

염증(inflammation)이 있으면 HDL의 구성이 변하여 serum amyloid A(SAA)가 증가하고 Apo A-1과 paraoxonase가 감소한다. Apo A-1은 LCAT(lecithin-cholesterol acyl transferase)를 활성화시키고 양극성(bipolarity)을 가져 콜레스테롤 역전달(reverese cholesterol transport)에 작용하고 Paraoxonase 1 은 LDL의 산화를 막는 작용이 있다. CHD 환자에서 statin을 사용해도 HDL-C는 정상화되지 않는다.

NCEP가이드라인 치료목표는 LDL-C

이러한 이상지질혈증의 주치료 대상은 LDL-C이라고 할 수 있다. 미국 콜레스테롤교육프로그램(NCEP)의 가이드라인 역시 LDL콜레스테롤을 중심으로 하고 있다. 지금까지NCEP-ATP는 3번째 발표됐으며 2002년 이후에 나온 데이터들은 HPS, PROSPER, ALLHAT-LLT, 그리고 최근 발표된 ASCOT-LLA, PROVE IT 등 5가지를 들 수 있다.

이들 스터디에 따르면 스타틴을 사용할 경우 모두 이상지혈증 및 급성관증후군(ACS)에 긍정적인 효과를 미친다는 결과를 제시했다. 이외에도 스타틴은 당뇨병이나 허혈성 심질환(ischemic heart disease)에도 효과적이라는 연구결과가 발표됐다.

CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study)는 주요 심혈관사고를 37%, 뇌졸중을 48% 감소시켜준다고 밝혔다.

TNT(Treat to New Targets) 연구에서는 주요 심혈관사고를 22%, 뇌졸중은 25% 감소시켜주는 것으로 나타났다.

그렇다면 LDL-C는 어디까지 내려야 할까. CHD 위험을 제로로 만들 경우 1차 예방에는 LDL-C치를 57mg/dL까지, 2차예방에는 30mg/dL까지 낮추는 것이 합당하다는 결과도 조심스럽게 제시되고 있다. 이는 신생아 LDL-C가 30~70mg/dL임을 볼 때 이정도면 충분하다고 생각하는 것이다.

LDL-C의 최대 저하치는 30~70mg/dL

2004년에 발표된 NCEP ATP III의 새 가이드라인에서는 초고위험군(Very High Risk Group)을 새로 만들고 관상동맥질환(CHD)에 당뇨병, CHD에 말초혈관질환(PVD), CHD에 2개 위험인자가 있거나 대사증후군이 추가된 경우 그리고 급성관증후군(ACS)이 있다면 처음부터 LDL-C치를 100이하로 조절해야 한다고 제시했다[그림2]

[그림2]  NCEP가 발표한 새 가이드라인
 

또한 고위험군(High Risk Group)도 기존에는 130이상이었으나 100이상으로 기준을 낮췄으며 중간위험군(Moderately High Risk)도 130에서 100이하로 100~129라도 약물을 고려해야 한다고 제시하고 있다.

중간위험군이라도 고령이거나 위험인자가 많은 경우, 대사증후군, 체내 염증이 있는지를 알려주는 C-반응성 단백질(CRP)이 높은 경우에는 약물을 투여해야 한다고 지적하고 있다.

최근열린 2005 APCH Special Lecture에서 LDL-C는 ‘lower is better’이고 그 다음 목표인 HDL-C는 ‘more is better’ 또는 ‘less is worse’라고 언급, HDL-C를 높일 수 있는 방법이 연구 중에 있다고 밝혔다.

LDL-C는 낮추고 HDL-C는 높여라

한편 이상지혈증 치료제를 보면 HMG CoA Reductase Inhibitors인 스타틴은 LDL-C을 18~55% TG(중성지방)을 7~30%정도 저하시키고 HDL-C은 5~15% 상승시켜준다. 하지만 근육병증(myopathy)이 증가하지 않는지 면밀히 관찰해야 한다.

또한 마크로라이드계열의 erythromycin이나 clarithromycin, 그리고 Ca길항제, 스타틴, 발기부전치료제 비아그라, cisapride를 병용할 때에는 주의해야 한다.[그림3]

[그림3]  스타틴과 병용시 주의해야 할 약물
 

한편 스타틴만으로는 치료에 한계가 지적되면서 컴비네이션제제인 ezetimibe와 fish oils, fibrates, Niaspan짋, PPAR-감마 agonists인 thiazolidinediones (TZDs) 등과의 병용요법도 필요한 것으로 지적됐다.

최근에 새롭게 나온 nicotinic acid는 HDL-C을 가장 많이 높여주며(15~35%), TG를 낮추고(20~50%), LDL-C을 낮추어 주는 (5~25%) 약물이다.[그림4]

[그림4]  니아스파노와 스타틴의 효과
 



LDL과 함께 HDL도 신경써라

 연세대학교 노화과학연구소  조홍근 교수

Framingham Heart study에서는 남녀 모두 HDL-C치가 높을수록 관상동맥질환(CAD)이 잘 안생기는 것으로 나타났다. 그리고 HDL-C와 LDL-C의 상관관계를 조사해 보면 HDL-C가 낮을수록 LDL-C가 높을수록 위험하며 그 반대면 안전하다고 할 수 있다.

이처럼 HDL-C가 LDL-C만큼 중요한데도 지금까지 초점이 맞춰지지 않았던 이유는 LDL-C를 낮추는데 연구가 집중되었기 때문이다. 그러다 LDL-C저하 효과에 한계효용이 노정되면서 연구의 방향과 제약산업의 방향이 HDL-C로 옮겨지게 된 것이다.

HDL기능의 다양성

HDL의 기능은 1)콜레스테롤 역수송 2)항염증 작용 그리고 3)항산화 작용―3가지로 나눌 수 있다. 우선 콜레스테롤 역수송에 대해 알아본다.

말초조직은 잉여 콜레스테롤을 4가지 경로로 외부에 배출한다. 가장 비중을 많이 차지하는 경로는 ABCA1(ATP-Binging Cassette transporter A1)이다.

지질이 전혀 없는 apoA-1은 ABCA1에 접근하여 콜레스테롤과 인지질을 얻어 원시적인(nascent) HDL이 되고 이 과정이 더 진행되면서 성숙한 HDL이 되는 것이다.[그림1]

[그림1] 콜레스테롤 역수송
 

인체내에서의 콜레스테롤 전달 시스템을 보면 [그림2]과 같다.

[그림2] 인체내 콜레스테롤 전달시스템
 

HDL은 간과 말초조직을 오가면서 간에 콜레스테롤을 전달하는 과정에서 LDL, IDL, VLDL과 작용하여 콜레스테롤을 주고 중성지방을 받게 되는데 이러한 기능을 하는 장치가 CETP(cholesteryl-ester transfer protein)라는 효소다.

따라서 이 CETP가 활성화되면 HDL-C치는 낮아진다. 그런데 CETP활성을 증가시키는 가장 중요한 인자가 중성지방이다. 즉 중성지방 농도가 높아지면 HDL-C농도가 낮아지게 된다. 최근에는 CETP를 억제하는 약물이 임상 시험중이다.

그러나 주의할 점도 있다. CETP를 너무 많이 억제할 경우 HDL이 갖고 있는 콜레스테롤의 양이 많아지는데 이럴 경우 오히려 간에서 HDL-C의 흡수가 떨어지게 된다는 지적도 나오고 있다.

결과적으로 이런 이유로 HDL-C이 높을 수 있는데 이런 것은 좋은 상황은 아니다. 즉 혈액검사에서는 HDL-C수치가 높게 나타나도 실제로 제 기능을 발휘하는 HDL은 적을 개연성도 있다. 따라서 HDL-C이 높다고 해서 꼭 HDL의 기능이 좋다고는 말할 수 없다.

HDL의 항산화작용

HDL의 두번째 작용은 항산화작용이다. 한 실험에 의하면 관상동맥경화증 환자의 HDL은 1mg의 콜레스테롤에 약 22ng의 산화기가 존재하는 반면 정상인의 HDL에는 산화기가 훨씬 적었다. 정상인과 환자의 HDL-C의 농도는 같지만 기능적으로 차이가 있는 것이다.

세 번째로 항염증작용도 있다. [그림3] 의 경우 HDL inflammatory index가 1.0 이하이면 HDL에 항염증작용이 있고 1.0이상이면 염증성향이 있다는 의미다.

[그림3] HDL의 항염증효과
 

정상인의 경우 0.5 이하인 반면 관상동맥경화증 환자는 염증성향이 약 1.4로 높았고, simvastatin을 복용한 후 의미있게 줄어들었다. 하지만 여전히 염증성향은 남아있다. 당뇨병 환자나 관상동맥경화증 환자의 HDLc이 정상이거나 높아도 안심할 수 없는 이유가 여기에 있다.

이렇게 HDL이 중요한데도 스타틴은 LDL-C치만 낮춰줄 뿐 HDL-C의 상승 효과는 미미한 것으로 나타나있다.

스타틴 복용환자 조차도 HDL-C 40mg/dL이하가 23%, 스타틴을 복용하는 당뇨환자의 28%가 HDL-C 40mg/dl이하인 것으로 나타났다. 따라서 이러한 환자에 HDL-C를 높이거나 기능을 향상시켜 추가적인 효과를 얻으려는 것이 HDL-C를 치료 타겟으로 하는 전략이다.

Fibrate제제인 gemfibrozil을 이용한 VA-HIT study에서는 LDL-C를 전혀 높이지 않고서도 HDL-C를 높여서 비치명적 심근경색, CHD, CHD사망, 뇌졸중이 각각 22%, 22%, 29% 줄어든 것으로 나타난바 있다.[그림4]

[그림4] HDL-C 상승으로 인한 효과
 

이 연구는 LDL-C을 줄이지 않고도 HDL-C와 TG만 조절해도 스타틴에 버금가는 효과를 얻을 수 있음을 보여준다.

LDL-C만 낮춰선 부족 HDL-C함께 높여야

LDL-C은 현존하는 statin으로 70~50 mg/dL까지 낮출 수 있으며 이를 통해 관상동맥사고를 30%까지 줄일 수 있다고 알려져 있다.

이 이상으로 감소시켜도 추가적인 이득은 제한되어 있다. 이 것은 스타틴의 한계점을 보여주는 것이다. 따라서 그 다음 타겟은 HDL-C라고 할 수 있다.

최근 발매된 니아스파노는 fibrate보다 더 우수한 HDLc 상승과 중성지방을 낮추는 효과를 갖고 있다.

니아스파노는 중성지방을 만들 수 있는 ‘연료’의 유출을 지방세포에서 막아주거나 이미 중성지방의 전구 물질이 생겼다 해도 간에서의 추가적인 합성을 억제하여 중성지방치를 낮춰준다.

니아스파노는 HDL 대사에도 관여한다. ABCA1을 활성화시켜 HDL-C수치를 올리고 HDL을 통째로 흡수하는 카타볼릭 리셉터(catabolic receptor)를 억제하여 콜레스테롤만을 제거하고 HDL는 살려주는 것이다. 따라서 fibrate와는 전혀 다른 기전으로 HDLc를 높여준다.[그림5]

[그림5] Nicotin acid와 타 약물의 비교 결과
 

니아스파노와 스타틴계열 중에서 약한 로바스타틴과 병용할 경우 지질의 서브프로파일을 보면 심바스타틴이나 아토르바스타틴의 단독 사용보다 훨씬 효과적임을 알 수 있다.

조 교수는 “LDL-C감소는 이미 지평선에 다다랐다. 스타틴약물을 버리자는게 아니라 앞으로는 나이아신과 오메가3 등 HDL-C를 높여주는 약물을 스타틴과 병용투여하는 것을 심각하게 고려해야 한다”고 주장했다.