최근 고혈압치료 약물은 단순한 혈압강하가 아닌 멀티 태스크(multi task)를 수행할 수 있는 약물에 초점이 되고 있다. 즉 대사증후군에 초점을 맞춘 치료가 부각되면서 이러한 경향은 이미 대세가 되고 있다. 최근 발표된 ASCOT(Anglo-Scandinavian Cardiovascular Outcome Trials)에서는 ACE 억제제 perindopril(아서틸 )이 항고혈압효과 외에 혈관손상의 예방 및 치료 그리고 당뇨병발병 예방에도 상당한 효과를 가진 것으로 입증됐다. 이번에는 여러 대규모 임상결과에서 입증된 perindopril(아서틸 )의 항고혈압 효과와 당뇨병 예방효과에 대해 삼성제일병원 순환기내과 박정배 교수와 덴마크 코펜하겐 대학의 퍼르 힐데브란트 교수로부터 perindopril(아서틸 )이 가진 특성에 대해 알아본다.

대규모 연구에서 입증된 perindopril(아서틸)의 항고혈압 및 당뇨병 예방 효과

고혈압치료에서의 동맥변성과 항고혈압치료
(Arterial alteration and antihypertensive therapy in hypertension)
  박정배 교수
성균관의대 삼성제일병원 순환기내과

혈압의 상승은 혈관의 이상을 초래하는데 크게 구조적인 변화, 기능적인 변화, 기계적인 변화로 나눌 수 있다. 혈액 동력학적 측면에서 혈압과 혈류의 변화, 주기적 혈관 자극 그리고 세포 내외의 신경혈액학적요인에 의해 혈관에 변화가 초래되면 대혈관에서는 내경의 증가와 비대 그리고 중격의 비대화 등 hypertrophic remodeling이 일어나며 미세혈관에서는 평활근 세포 재배치, 혈관재형성 등 eutrophic remodeling이 일어난다.

미세동맥은 혈압상승에 비해 혈관구조변화(media to lumen ratio)가 더 크게 상승하여, 혈관 경직은 고혈압이 상당히 진행된 후에 나타난다. 혈관 변화에 따른 저항력을 비교해 보면 Poiseuille’s 법칙에 의해 정상혈압에서 직경과 저항력이 1이라고 가정하면, 반경이 0.9으로 감소되면 저항력은 1.5배가 되고, 혈관변화로 인해 반경이 0.5으로 감소되면 저항력은 16.3배로 엄청나게 증가하게 된다.[그림1]

[그림1] 동맥리모델링과 저항성
 

따라서 이러한 혈관 변화는 저항력에 커다란 변화를 초래하며 고혈압의 기관 손상에서 우선적으로 나타나는 증상이라고 할 수 있다.

고혈압 환자의 동맥의 구조적, 기능적, 기계적 변화는 [그림2]에서 보면 혈관구조(M/L ratio증가)가 뚜렷하고, 내피의존성 혈관이완반응 (아세틸콜린에 의한 혈관이완 반응)은 낮아지며, 경-중정도의 고혈압에서는 소혈관경직도의 증가는 나타나지 않는다.

[그림2] 고혈압환자의 저항성 동맥의 구조적, 기능적, 기계적 변화
 

M/L ratio가 0.11 이상일 때와 미만일 때 고혈압이나 당뇨병 환자의 생존율과 심혈관 질환 발생률을 비교한 결과, M/L ratio가 클수록 생존율은 감소되고 심혈관 질환 발생률은 크게 증가하는 것으로 나타났다.
고혈압에서 저항력 증가로 인한 시간에 따른 혈관 구조의 변화는 매우 가파르게 상승하며 혈관 경직도는 초기엔 나타나지 않다가 혈압의 상승이 심해지면 나타난다[그림3].

[그림3] 저항력 증가로 인한 시간별 혈관구조 변화
 

Prehypertension 단계에서는 체내 수액량의 증가와 교감 신경 항진으로 인해 심박출량이 증가하여 혈압이 상승하고, 고혈압 단계가 되면 혈관의 크기, 탄성혈관/근육성 혈관 등의 특성에 따라 혈관 이상을 초래하여 지속적으로 고혈압을 유지하고 합병증을 유발한다.

혈관 경직의 증가는 맥압과 긴장을 증가시키고 반응성은 감소시켜 세포 벽을 두껍게 만들기 때문에 동맥경화를 더욱 심화시킨다. 심장의 수축과 이완에 따른 혈관이완능력 유무에 따라 맥압의 큰 차이를 가져오는데 이러한 혈관 경직도는 전형적 위험요소들보다 심혈관 질환 위험을 더욱 가중시킬 수 있다.

Angiotension II는 알도스테론(aldosterone)으로 전환되면서 AT1 수용체를 자극하여 세포 성장과 섬유화를 유도한다.

이것은 성장 인자인 TGFβ, PDGF, CTGF와 IL-6, TNF-α 등의 사이토카인류(類), MCP-1, PAL-1 등의 분비를 촉진함으로써 세포외 기질(ECM) 생산을 증가시키고 분해를 저하시켜 결국 ECM이 축적되어 섬유화 현상을 일으킨다. 아울러 세포 증식/억제에 대한 효과와 함께 혈관 손상을 가중시키는 것이다.

작은 저항성 동맥에 대한 항고혈압 약물들의 영향을 알아보기 위해 각 경우의 M/L ratio를 비교해 보았다. 고혈압군에서 M/L ratio가 증가했으며 항고혈압 약물을 사용한 군에서 각각 차이를 나타내었는데 ACE 억제제를 사용했을 때 정상군과 거의 비슷한 수준의 M/L ratio를 나타냈으며 베타차단제군에서는 오히려 M/L ratio가 증가되는 것을 볼 수 있었다.[그림4]

[그림4] Rat을 대상으로 저항성동맥에 대한 각 항고혈압약물의 효과
 

본태성 고혈압에서 ARB인 losartan과 베타차단제인 atenolol의 동맥의 구조와 내피기능에 대한 효과를 본 비교 연구에서 혈관 구조에 대한 영향을 보면 losartan군에서 대체적으로 M/L ratio가 감소했지만 atenolol군에서는 동일하거나 증가하는 것을 볼 수 있었다.

내피 기능에 대한 아세틸콜린의 반응에 있어서 atenolol군은 차이가 없었지만 losartan군은 증가되었고 혈관경직도에서도 losartan군이 atenolol군에 비해 혈관 경직도가 훨씬 크게 감소되었다.

이러한 ARB의 혈관보호 효과는 2002년에 발표한 atenolol과 irbesartan의 비교연구에서도 확인됐다. 각각의 혈압 강화 효과와 혈관 구조 변화를 비교해보면 혈압강하 효과는 비슷했지만 atenolol의 경우에는 혈관 구조 정상화 효과가 미미한데 비해 irbesartan에서는 뚜렷한 효과가 나타남을 볼 수 있었다.

이렇듯 최근의 연구들을 통해 작은 혈관에서의 병적인 혈관재형성 및 내피 기능이상이 이전의 전통적 약물들에 비해 최근의 약물들인 ACE 억제제, ARB, 칼슘길항제에 의해 정상화될 수 있음을 알 수 있다.[그림5]

[그림5] ACE 억제제, ARB, 칼슘길항제의 효과
 

고혈압 환자는 혈액동력학적, 비동력학적, 인구통계학적 요소들과 여러 환경인자들 그리고 콜라겐 손상과 기능저하와 같은 다양한 영향으로 인해 좌심실 비대의 위험이 높다. 이러한 좌심실 비대가 동반된 고혈압 환자를 대상으로 뇌졸중 예방 효과를 본 losartan과 atenolol의 비교 연구인 LIFE 연구에서 losartan은 뇌졸중의 발생위험을 25.8% 감소시켰다.

EUROPA study는 안정형 관상동맥질환이 있는 환자들에게 기존의 약물치료에 ACE 억제제인 perindopril(아서틸 )을 추가했을 때 어떤 효과가 있는지 조사한 장기 연구이다. 이 연구에서 perindopril(아서틸 )은 위약에 비하여 심혈관 질환으로 인한 사망, 심근경색, 심정지의 위험을 크게 감소시켰다(relative risk reduction 20%)[그림6]

[그림6] EUROPA 연구에서 나타난 perindopril(아서틸 )의 심혈관 사고 감소효과
 

올해 발표된 ASCOT(Anglo-Scandinavian Cardiovascular Outcome Trials)연구는 전통적 항고혈압 약물인 atenolol+ thiazide와 최근 약물인 amlodipine+perindopril(아서틸 )이 심혈관계 사고 예방에 어떤 효과를 나타내는지 알아본 것이다.

이 연구에서는 amlodipine+perindopril(아서틸 )에 의해서 심혈관 사망률이 24% 감소되는 것으로 나타났다. 이는 최근 약물들이 혈압 강하 효과와 더불어 혈관 보호 효과를 가지고 있음을 보여 주는 또 하나의 좋은 증거이다.

결과적으로 혈압상승에 의한 혈관의 병적 변화는 심혈관계 합병증을 유발시키며 따라서 고혈압 환자에게 혈압강하 뿐만 아니라 혈관 정상화 치료를 같이 실시 해야 하는데 perindopril(아서틸 ) 등의 ACE 억제제, ARB, 칼슘길항제 등의 최근 약물들에서 이러한 두 가지 효과를 기대할 수 있을 것으로 보인다.

Discussion

Q 고혈압에서 혈관의 변화에 대해 잘 말씀해 주셨는데 당뇨가 동반된 고혈압환자에서의 혈관의 변화는 어떠한지요?

A 당뇨가 동반되면 혈전의 생성 위험이 높아져 혈관의 구조적인 변화는 더 가중됩니다. 당뇨로 인한 변화는 작은 혈관에서도 혈관재형성 및 기능장애를 보이지만 큰 혈관에서 떠 뚜렷하게 발생하는 경향을 보입니다. 그러므로 뇌졸중, 관상동맥질환과 같은 macrovascular complication의 위험이 증가하게 되는 것입니다.

Q 고혈압 환자의 혈관 변화에 있어 베타차단제와 비교해서 이뇨제의 효과는 어떠합니까?

A 이뇨제를 부가한다고 혈관변화에 있어 큰 변화를 보이지는 않았습니다. 고혈압 동물 및 환자에서 보면 이뇨제 투여에 의한 작은 혈관의 병적 변화가 좋아지지는 않았습니다. 하지만 어떤 thiazide 이뇨제의 경우 장기간 투여하면 혈관보호 효과가 있다고 알려져 있습니다.

Q ACE 억제제와 ARB는 protect cascade를 통해 혈관을 보호하는데 CCB에 대한 효과는 어떠합니까?

A 혈관 보호 효과에 대한 부분은 비슷할 것으로 생각되나 신장에 대한 효과 부분에 차이가 있을 것으로 생각됩니다. ACE 억제제는 신장의 afferent/efferent arteriole의 혈관을 균형있게 확장시킴으로 혈압을 낮춰주고, 또한 신섬유화를 완하시켜 사구체 경화를 예방하고 정상화하는데 효과가 있는 것으로 알려져 있기 때문에, 이러한 효과가 없는 CCB보다는 유리할 것으로 생각됩니다.

당뇨병과 관련 질환의 예방과 치료 - 최신 에비던스를 중심으로
(Preventing and treating diabetes and its complications -the latest evidence)
 퍼르 힐데브란트 교수
덴마크 코펜하겐대학 프레데릭스베르병원

당뇨병에 대한 치료는 첫째는 예방이고 이미 발병한 후에는 이를 치료하는 것이며 또한 합병증을 예방하고 치료하는 것이다. 따라서 당뇨병 치료를 위한 가장 좋은 약물은 이 세 가지를 모두 만족시킬 수 있어야 한다.

고혈압이 동반된 당뇨환자의 경우에도 이러한 요소들을 만족시켜야 하는데 그러한 항고혈압 약물에는 ACE억제제가 있다. ACE 억제제는 AngiotensinⅠ이 AngiotensinⅡ로 전환하는 것을 억제하여 AT1 수용체 자극을 감소시키며 브래디키닌(bradykinin)이 불활성 물질로 전환되는 것을 차단시킨다.

따라서 ACE 억제제는 내피기능의 개선, 염증반응 및 혈전상태 개선으로 인한 동맥경화 억제, 알부민뇨(MAU)의 감소 그리고 인슐린 감수성을 향상시킨다.

내피 기능에 대한 영향을 알아보기 위해 6개월 동안 perindopril(아서틸 )과 위약을 복용 시켜 혈류의 변화를 관찰한 결과 위약에 비해 perindopril(아서틸 ) 투여군에서 혈류량이 크게 증가되는 것으로 나타났다.[그림1]

[그림1] Perindopril(아서틸) 투여 군에서의 혈류량 증가
 

또한 관상동맥 질환을 가진 환자에서 1년간 perindopril(아서틸 ) 또는 위약을 사용하여 TNF-α의 변화를 관찰한 결과, 관상동맥질환을 가진 환자들은 대조군에 비해 TNF-α의 혈중 농도가 상당히 높았으나 치료 1년 후에 perindopril(아서틸 )군에서는 유의한 감소를 나타냈다.[그림2]

[그림2] Perindopril(아서틸 ) 나타난 TNF-α의 유의한 감소
 

당뇨 환자들은 당뇨가 없는 환자들에 비해 혈전, 죽종, 대식세포 등 불안정입자들이 훨씬 더 자주 나타나기 때문에 동맥경화의 위험률이 매우 높다.

항고혈압 약물들의 인슐린 저항성에 대한 효과는 각 약물에 따라 차이를 나타내는데 선택적 베타차단제나 이뇨제의 경우 오히려 인슐린 감수성이 감소되며 ACE억제제, CCB, ARB 등의 약물들은 인슐린 감수성을 향상시킨다. 제 2형 당뇨병의 발병 과정에 따른 인슐린 감수성과 분비기능의 손상은 당 대사가 손상되어 있는 동안과 당뇨병이 발생했을 때 차이가 난다.

특히 인슐린 생산은 당대사가 손상되면 훨씬 증가되지만 당뇨병이 발생한 이후에는 다시 감소하게 되며 공복 시 혈당농도는 당뇨병이 발병된 이후에 급격히 상승한다.

그러나 인슐린 저항성의 경우 당 대사가 손상되고 당뇨병이 발병했을 때 지속적으로 증가하기 때문에 당뇨 발생 이전부터 인슐린 저항성을 개선시키는 일은 매우 중요하다.

HOPE(Heart Outcomes Prevention Evaluation) 연구는 심혈관질환 위험성이 매우 높은 55세 환자들에서 ramipril이 어떤 영향을 미치는지 조사한 실험이다. 이 연구에서 ramipril은 위약에 비해 당뇨병의 발생을 유의하게 감소시키는 것으로 확인됐다.

ASCOT 연구에서는 기존의 약물 요법인 atenolol+bendro-flumethiazide와 최근 약물인 amlodipine+ perindopril(아서틸 )을 사용한 군간의 심혈관 사고 발생을 비교했는데, 5년간 새로운 당뇨병의 발병이 atenolol+ bendroflumethiazide에 비해 amlodipine +perindopril(아서틸 )군에서 30% 정도 낮게 나타났다.[그림3]

[그림3] Amlodipine+perindopril(아서틸 ) 군에서 나타난 당뇨병 발병 위험 감소
 

통계적으로 당뇨가 없는 군에서 생존율이 가장 높지만 기존에 당뇨가 있던 군과 새롭게 당뇨병이 발생한 군 사이의 생존율을 비교하면 오히려 시간이 흐를수록 당뇨병이 새롭게 발병한 군에서 생존율이 더 낮게 나타나기 때문에 새로운 당뇨병의 발생은 매우 위험하다.

더욱이 당뇨병은 허혈성 심질환, 그 외의 심장병에 이어 세 번째 사망 원인이며, 혈관합병증을 일으키는 질환 중에서는 가장 위험한 사망원인이 된다.

이러한 사실은 심근경색이나 당뇨병이 있을 때 심근경색, 뇌졸중 그리고 사망이 얼마나 발생하는지를 비교한 연구 결과에서도 확실히 나타났다. 즉 당뇨병은 심근경색이 있는 사람과 거의 비슷한 수준으로 심근경색, 뇌졸중, 사망을 일으키는 위험인자로 밝혀진 것이다.

당뇨병이 심혈관 합병증의 중요 원인인 것과 관련된 또 다른 연구로는 CARDS 연구가 있다. 이 연구는 LDL-C(콜레스테롤)이 높지 않고 뇌졸중이나 심장마비 등의 병력이 없던 당뇨환자들에서 atorvastatin이 심혈관 합병증을 37%나 감소시키는 결과를 보여준 것이다.

1998년에 시작된 ASCOT(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial)은 새로운 혈압 강하제들이 고전적 약물들에 비해 심혈관 사고 예방에 어떠한 영향을 미치는지, 그리고 콜레스테롤 억제제에 의해 심혈관 사고 예방에 추가적인 장점이 있는지를 조사한 연구였다.

이를 위해 여러 나라에서 고혈압 외에 다른 심혈관 위험인자를 3가지 이상 가지고 있던 19,257명의 고혈압 환자들을 대상으로 실시되었다.

새로운 고혈압 치료 약물인 amlodipine+ perindopril(아서틸 )과 기존의 약물인 atenolol+ bendroflumethiazide의 비교에서 비치명적 심근경색과 치명적 심혈관질환에 대한 영향, 치명적, 비치명적 뇌졸중 등 심혈관 질환 관련 위험성에 ACE 억제제와 CCB의 복합투여가 기존의 약물인 베타차단제와 이뇨제를 사용했을 때 보다 훨씬 큰 장점이 있는 것으로 나타났다.[그림4]

[그림4] 비치명적 MI와 치명적 심혈관질환, 치명적 및 비치명적 뇌졸중에 미치는 amlodipine+perindopril(아서틸) 의 효과
 

STENO-2 연구는 미세알부민뇨를 가진 제2형 당뇨병 환자들을 고전적 치료방법으로 치료한 군과 엄격한 치료를 실시한 군으로 나누어 심혈관 질환 위험인자들에 대한 영향을 조사한 것이다. 이 연구 결과에서 7.8년 이후 심혈관질환 위험을 엄격하게 조절한 군에서 사고의 발생이 53% 더 낮게 나타나 보다 강력한 약물요법이 필요하다는 사실을 입증해 주었다.

고혈압과 제2형 당뇨병을 가진 1,204명의 환자가 참여했던 BENEDICT 연구에서는 ACE억제제와 CCB간에 미세알부민뇨에 대한 영향을 조사한 것으로, CCB는 알부민뇨에 대하여 별다른 영향을 주지 않은데 비해 ACE억제제의 경우 신장 손상의 첫번째 표지자인 알부민뇨 발생을 예방하는 효과가 있는 것으로 나타났다.

안정형 관상동맥 질환을 가진 환자들에서 ACE억제제의 장기간 동안의 효과를 알기 위해 실시된 EUROPA 연구는 perindopril(아서틸 )이 4년 이상의 기간동안 심장질환 발생에 어떠한 영향이 있는지를 분석한 것이다.

1차 종료 점인 심혈관 질환으로 인한 사망, 심근경색, 심정지의 발생위험을 perindopril(아서틸 )은 위약에 비해 20%나 감소시켰는데, 이러한 효과를 혈압강하의 정도 그리고 당뇨의 유무에 따라 어떠한 차이가 있는지를 분석해 보았다. 그 결과, 당뇨군과 비당뇨군 모두에서 perindopril(아서틸 )은 심혈관 사고 위험을 감소시켰다.[그림5]

[그림5] 당뇨군과 비당뇨군에서 나타난 perindopril(아서틸 ) 의 주요심혈관 사고 감소 효과
 

그리고 수축기 혈압과 이완기 혈압의 강하 정도에 따른 심혈관 사고 발생을 비교한 분석 결과, 기존에 혈압 강하가 나타난 군이나 그렇지 않은 군 모두 심혈관 사고의 위험이 perindopril(아서틸 )군에서 감소된 것으로 나타났다.

결과적으로 지금까지의 다양한 연구에서 항고혈압 약물들은 단순히 혈압강하 효과 뿐만 아니라 심혈관 질환 위험률을 감소시키는 효과를 보여주기 때문에 고혈압이 동반된 당뇨 환자의 치료에서 당뇨의 예방, 치료, 합병증 치료 등 3가지를 모두 얻기 위해서는 perindopril(아서틸 )의 적용을 고려할 수 있겠다.

Discussion

Q 한국에서는 당뇨의 증가가 최근 급격히 증가하고 있는데 덴마크에서는 어떠합니까?

A 역시 덴마크에서도 비만과 패스트푸드의 증가 등으로 당뇨의 발생이 급격히 증가하고 있습니다. 심장내과전문의로써 이러한 당뇨환자를 치료하는데 있어 가장 어려운 점은 무증상심근경색증(silent MI)를 발견하는 것입니다. 당뇨 환자의 경우 대부분에서 silent MI 가 많음에도 불구하고 찾기가 쉽지 않아 진단에 있어 세심한 주의가 요구됩니다.

Q  당뇨병과 관동맥질환의 약물 치료 전략이 점점 비슷해져 가고 있는 경향입니다. 이러한 치료에 대해 어떻게 생각하십니까?

A  당뇨나 관동맥질환이나 대사 장애로부터 시작되는 부분이 많기 때문에 약물치료와 위험인자의 치료가 비슷해 지는 경향을 보이고 있습니다. 그래서 대부분의 환자들에서 아스피린,스타틴 등이 기본으로 투여되며 부가적으로 혈압이 높은 경우나 관동맥질환이 동반되는 경우 ACE 억제제 등의 사용이 고려되어지고 있습니다.

Q 실제 진료시에 약물 치료에 있어서 EUROPA, ASCOT 연구 결과가 미친 영향은 무엇입니까?

A  HOPE 연구 이후, 위험인자가 동반된 당뇨환자에서의 ACE 억제제 사용에 대한 근거가 마련되었으며 EUROPA연구 이후에 ACE 억제제의 적용에 대한 근거가 더 확고해졌습니다. 이미 많은 수의 당뇨 환자들이 관동맥질환을 가지고 있는 경우가 많기 때문에 이러한 연구 결과를 바탕으로 모든 당뇨환자에게 추가적인 관동맥질환의 발병을 억제하기 위해 ACE 억제제를 사용해야 한다고 생각합니다.