심혈관계사고억제엔 Ca길항제

VALUE(The Valsartan Antihypertensive Longterm Use Evaluation)의 결과 분석이 여전히 논란거리다. ARB의 발살탄보다 3세대 CCB인 amlodipine besylate가 심혈관 억제효과에 더 유용한 것으로 나타난 이 스터디결과에 대해 일본 토호쿠대학 Sadayoshi Ito교수를 비롯한 순환기전문가들과 미국 앨라매마대학 Suzanne Oparil교수가 이번 시험결과에 대한 의견을 나누었다. VALUE 시험에서는 고위험 고혈압환자에서는 초기부터 확실한 혈압조절이 심혈관계 사고억제에 매우 중요한 요인이라고 강조됐으나 Amlodipine besylate의 항허혈작용을 검증한다. 시리즈 8번째에서는 특히 아침고혈압, 24시간혈압 조절이 더 중요한 것으로 지적됐다.

[시리즈]amlodipine besylate의 항허혈작용을 검증한다 No.8

심혈관계 사고억제에 장시간작용형 CCB
amlodipine besylate의 위치―VALUE 시험결과를 근거로

사회
 Sadayoshi Ito
Tohoku University School of Medicine

참석자
 

강압효과 차이 뚜렷

Ito : 오늘은 VALUE 시험 결과를 토대로 엄격한 강압의 중요성에 대해서 논의해 볼까 합니다. 먼저 Oparil 교수로부터 VALUE 시험의 결과를 간단히 정리해 보겠습니다.

Oparil : VALUE 시험은 최신 클래스의 강압제 ARB와 CCB를 비교한 최대의 대규모 임상시험입니다. 이 시험에서 검증하려했던 가설은 ‘고위험 고혈압환자에서 혈압을 똑같이 관리할 경우 ARB 발살탄은 CCB amlodipine besylate보다 심질환발병 및 심질환사망의 억제효과가 뛰어날 것이다’였습니다.

그러나 막상 결과를 보니 amlodipine besylate군이 병용한 약제가 적었음에도 불구하고 강압효과가 뛰어난 것으로 나타났습니다. 즉 평균 4.2년간 추적 결과 2.2/1.6mmHg라는 유의한 차이가 나타난 것입니다(p＜0.0001).

특히 이 시험에서는 대상 환자의 92%가 이미 강압치료를 받고 있었는데요. 사용하던 약제를 amlodipine besylate 또는 발살탄으로 교체하여 첫 2개월 동안은 각각 단일 제제로 치료했습니다. 그러자 이 기간에 양쪽군의 혈압차이는 더욱 커져 amlodipine besylate군의 수축기혈압(SBP)은 발살탄군보다 4mmHg 낮아졌습니다.

amlodipine besylate군에서 유의하게 적은 MI

Oparil : 1차 엔드포인트는 ‘입원이 필요한 심부전, 비치사성심근경색(MI), MI예방을 위한 응급 처치’를 한데 묶어서 평가한 심질환의 발병과, ‘MI사망, 중재술 도중 또는 그 후의 사망, 심부전사망, 부검에서 최근 MI와의 관련이 나타난 사망’을 한데 묶어서 평가한 심질환사망이었습니다. 하지만 amlodipine besylate군과 발살탄군에 차이는 없었습니다.

2차 엔드포인트로 뇌졸중을 포함한 심혈관계 사고가 개별적으로 평가됐지만, MI는 amlodipine besylate군이 상대적으로 19% 적었으며 그 차이는 p=0.02로 유의했습니다[그림1].

[그림1] VALUE : 치명적 및 비치명적 MI
 

심부전은 예상대로 발살탄군이 약간 적었지만 차이는 유의하지 않았습니다. 뇌졸중은 사고수가 적어 유의차에는 이르지 못했지만 amlodipine besylate군이 적게 발병하는 경향(p=0.08)을 보였으며 상대적으로 15% 적게 나타났습니다[그림2].

[그림2]  VALUE : 치명적 및 비치명적 뇌졸중
 

혈압조절은 초기부터 해야

Oparil : 이외에도 유의차가 있던 엔드포인트로는 협심증과 실신으로 모두 amlodipine besylate군이 적었습니다. 부작용과 관련해서는 amlodipine besylate군에서 말초부종이 유의하게 많았으며 발살탄군에서는 현기증이나 두통이 유의하게 많았습니다.

VALUE 시험의 연구자들은 이러한 결과를 정리, 다음과 같은 견해를 밝혔습니다.
(1)Amlodipine besylate을 베이스로 한 치료는 발살탄을 베이스로 한 치료보다 강압효과가 유의하게 뛰어나다.
(2)Amlodipine besylate와 이뇨제의 병용은 유용하다.
(3)심사고 억제에 관해서 발살탄을 베이스로 한 치료는 유의한 효과가 없다.
(4)심혈관위험이 높은 고혈압환자에서는 초기부터 혈압조절하는게 중요하다.
(5)Amlodipine besylate을 베이스로 한 치료의 안전성과 내약성이 확인됐다.
(6)이 시험에서 혈압은 일반 임상보다 더 적극적으로 관리됐다. 이러한 사항은 일선 의사들에게 큰 교훈이 될 것이라고 생각됩니다.

Amlodipine besylate의 혈관보호작용도 영향

Ito : VALUE 시험에서 원래 가설을 증명할 수 없었던 것은 혈압을 동등하게 낮출 수 없었기 때문이었군요. 복합적인 일차엔드포인트에는 차이가 없었지만 심혈관계 사고를 개별적으로 볼 때 MI의 발생은 amlodipine besylate군에서 유의하게 적고, 뇌졸중도 확실히 적은 경향을 보였는데요. 그렇다면 어째서 발살탄군에서 MI가 많았던 것일까요.

Node : 이 시험의 대상처럼 고위험 환자에서는 이미 관상동맥에 불안정 플라크가 있었다고 생각됩니다. 특히 최초 3∼4개월 이상 급성 MI의 발병이 많았다는 점에서 강압치료의 변경에 따른 일시적인 혈압 상승이 플라크의 파열에 관여했다고 생각합니다. 따라서 amlodipine besylate은 이러한 고위험 환자에서도 혈압을 양호하게 조절하여 불안정 플라크의 파열을 예방하는데 유용하다고 할 수 있습니다.

또한 amlodipine besylate에는 ACE억제제나 ARB처럼 혈관보호작용도 갖고 있습니다. 아울러 혈관내피기능을 개선시키고 혈전형성을 억제시킵니다. 이러한 amlodipine besylate의 혈관보호 작용이 amlodipine besylate군에서 MI가 적게 나타난 하나의 이유라고 생각합니다.

CAMELOT/NORMALISE―amlodipine besylate가 동맥경화 억제

Ito : Oparil 교수는 MI의 차이를 어떻게 생각하십니까.

Oparil : 개인적인 추측입니다만 amlodipine besylate의 효과의 대부분은 강압에 의한 것이라고 생각됩니다. 하지만 그 중에는 관연축이 관련한 영향도 있습니다.

Amlodipine besylate는 이를 억제시킨 반면 발살탄은 억제시키지 못했을 가능성도 있습니다. 또한 amlodipine besylate은 협심증에 효과적인 약물이기 때문에 협심증 억제에 따른 급성 MI의 억제로 이어졌을 수도 있습니다.

Amlodipine besylate의 혈관보호작용에 의해 동맥경화의 진행이 억제됐을 가능성은 확실합니다. 이 점에 관해서는 스타틴이 유용하다고 알려져 있지만 작년에 발표된 CAMELOT 및 IVUS 서브스터디(NORMALISE)의 결과에서도 amlodipine besylate가 동맥경화를 억제시키는데 유용한 것으로 밝혀진 바 있습니다.

Amlodipine besylate은 24시간 지속적으로 강압

Ito : 기존 강압시험에서는 이 정도의 혈압 차이가 MI에 별다른 영향을 주지 않았다고 생각합니다. 영향을 주었다면 오히려 뇌졸중이 더 많았을 것으로 보는데요. Kario 교수는 어떻게 보시는지요.

Kario : VALUE 시험의 대상자들은 심혈관계 사고 위험이 높은 위험 집단이지만 뇌졸중 또는 일과성 뇌허혈발작의 기왕례가 20%인데 반해 관상동맥질환의 기왕례가 46%로 많았다는게 이 점과 관련이 있다고 생각합니다.

다만 개인적으로는 이번 연구처럼 양쪽군에서 나타난 MI나 뇌졸중의 큰 차이가 단순하게 4mmHg라는 시험 초기의 SBP 차이로 설명할 수 있다고는 보지 않습니다. 지금까지 논의된 것은 진찰시에 측정된 혈압이었지만 양쪽군의 사고발생 차이는 그 혈압 차이로 예상되는 결과보다 큽니다. 그 이유는 24시간 혈압, 특히 조조 혈압조절이 발살탄군에서는 부족했기 때문이라고 생각합니다.

우리는 고혈압환자 76명을 대상으로 amlodipine besylate과 발살탄을 각각 단독요법으로 24시간 혈압저하 효과를 검토했습니다. 그 결과, amlodipine besylate군에서는 주·야간 모두 강압폭이 일관적으로 발살탄군보다 크게 나타났는데요. 특히 아침 혈압차이가 뚜렷했습니다[그림3].

[그림3] amlodipine besylate와 발살탄의 강압효과
 

Amlodipine besylate의 강압효과는 24시간 확실히 지속하지만 발살탄은 아침에 그 효과가 줄어들었다고 생각합니다. Amlodipine besylate군에서 조조 혈압이 낮아지지 않은 예는 11%였지만 발살탄군에서는 45%로 높아 amlodipine besylate군보다 4.1배 많았습니다[그림4].

[그림4] 조조혈압에 대한 amlodipine besylate와 발살탄의 강압효과
 

MI나 뇌졸중 차이는 조조혈압차가 원인

Kario : 이러한 점에서 조조 고혈압의 중요성에 대해 집고 넘어가야 할 필요가 있습니다. 심혈관계 사고의 발병은 모두 아침에서 오전 중에 많다고 알려져 있으며 이번 연구에서도 조조 고혈압과 뇌졸중이 유의하게 관련하는 것으로 밝혀졌습니다.

또한 진찰시 수시로 혈압을 측정하여 관리를 잘하더라도 그 중 약 절반이 조조 고혈압을 보여주는 ‘가면 아침고혈압’이며, 혈압이 잘 관리되지 못하는 환자까지 포함하면 전체적으로 약 60%가 아침고혈압을 일으켰습니다[그림5].

[그림5] Jichi Morning Hypertension Research(J-MORE)
 

만약 이러한 환자의 조조 고혈압을 충분히 조절할 수 있다면 뇌졸중이나 심혈관계 사고는 좀 더 효과적으로 억제시킬 수 있다고 생각합니다. 조조 고혈압은 엄격한 24시간 혈압조절의 관문이며 VALUE 시험에서도 아침의 혈압차이가 MI나 뇌졸중 차이의 원인이 된다고 생각합니다.

CCB와 RA계 억제제의 병용

Ito : CAMELOT은 혈압이 정상인 관상동맥질환자를 대상으로 amlodipine besylate, 에날라프릴의 심혈관계 사고억제 효과를 위약과 비교한 시험입니다. 여기서도 amlodipine besylate는 에날라프릴에서 나타나지 않았던 심혈관계 사고억제 효과를 보여주었습니다. 한편 지금까지 실시된 여러 시험에서 심부전이나 신부전의 발병 억제에는 ARB나 ACE억제제가 매우 우수하다는 성적이 나타났습니다.

VALUE 시험에서는 고위험 고혈압환자에서 신속하고 엄격한 혈압조절의 중요성이 부각됐는데요. 이를 위해서는 강압제를 병용해야 합니다. CCB냐 ARB냐, 또는 CCB냐 ACE억제제냐라는 양자 택일을 고려해야 하고, 이들 약제를 병용하여 혈압을 낮추는 것도 염두에 두어야 합니다.

심혈관질환의 발병, 이에 따른 리모델링을 고려하면 CCB와 RA계 억제제의 병용은 합리적인 치료법이라고 생각합니다. 이번 VALUE 시험의 결과에 대한 논의에서는 특히 조조 고혈압, 24시간 혈압조절의 중요성에 대해 의견을 주셨습니다. 일상 진료에 많은 참고가 될 것으로 생각합니다. 오늘 말씀 감사합니다.

CAMELOT의 결과 보고
Amlodipine besylate의 심혈관계 사고억제 작용 시사
Sadayoshi Ito

CAMELOT에서는 IDNT, VALUE 시험에 이어 amlodipine besylate의 심혈관계 사고억제 작용이 나타났다[그림1].

[그림1]  누적심혈관계사고 발병률의 변화
 

한편 심부전과 신부전 억제에 대해서는 IDNT, RENAAL, HOPE 등에서 ARB와 ACE억제제의 유용성이 나타나 앞으로는 심혈관계질환의 병태에 따라 약제를 선택해야 할 것으로 보인다.

또한 혈관계 질환의 발병이나 리모델링의 메커니즘을 감안할 때 CCB와 RA계 억제제의 병용이 최선의 방법이라고 생각한다.

Amlodipine besylate의 불안정플라크 퇴축작용에 기대
Koichi Node

이 시험에서는 amlodipine besylate가 위약에 비해 1차엔드포인트인 복합 심혈관계사고를 유의하게 억제시킨다는 결과가 나타났다.

Amlodipine besylate의 심혈관계 사고억제 작용에 대해서는 이미 PREVENT에서도 2차 엔드포인트인 전체 심혈관계사고를 유의하게 억제시키는 것으로 나타났지만 이는 불안정 플라크의 퇴축에 따른 심근경색의 발병 억제나 불안정 협심증 악화에 의한 입원이 억제된 것이라고 생각된다.

Amlodipine besylate의 혈관염증 억제 작용을 통한 불안정 플라크 퇴축작용은 RA계 억제효과와 동등할 가능성도 있어 향후 새로운 에비던스가 기대된다.

관상동맥질환자에 대한 amlodipine besylate의 유용성 시사
Kazuomi Kario

정상 혈압을 가진 관상동맥질환자를 대상으로 한 CAMELOT에서 amlodipine besylate은 협심증에 의한 입원과 혈행 재건술의 필요성을 낮췄다.

또 혈관내 초음파를 이용한 서브연구인 NORMALISE에서는 관상동맥 플라크의 진행이 amlodipine besylate으로 유의하게 억제됐다[그림2].

[그림2]  관상동맥플라크용적률의 변화 (IVUS 평가)
 
 
이러한 성적은 고위험환자의 목표 혈압 수치를 더욱 낮춰야 한다는 점을 시사하고 있다. 특히 관상동맥 스파즘(spasm)이 크게 관여하는 경우에는 관상동맥질환자에 대한 amlodipine besylate의 효과를 더 많이 기대할 수 있을 것으로 보인다.