전 세계 시장에서 빠른 속도로 판매량이 증가되고 있던 Vioxx(rofecoxib)의 갑작스러운 시장 철수는 Cox-2 선택적 억제제 전반에 대한 우려를 낳았고 심혈관 부작용에 대해 처방하는 의사나 치료받는 환자 모두에게 상당한 불안감을 안겨주었다. 비선택성인 기존의 NSAIDs의 부작용을 감소시키기 위한 목적으로 개발되어 위장관 점막에 대한 임상적으로 중요한 손상이 분명히 감소된 점을 고려한다면 Cox-2 선택적 억제제 사용의 전체적인 이득과 손실을 따져 볼 필요가 있을 것이다.

COX-2억제제 과연필요한가?
COX-2 억제제가 심혈관에 미치는 영향I - 임상시험에 대한 자료 중심으로
 강영모 교수 경북대병원 내과학교실

위장관 부작용 감소시킬 목적으로 시판

비선택성 NSAIDs에 의한 위장관 부작용의 빈도는 5-50%에 달하며 류마티스 관절염환자가 1년간 NSAIDs를 복용하는 경우 출혈과 같은 심각한 위장관 부작용의 빈도가 1,000명당 13명에 이르는 것으로 보고되었다(ARAMIS data). NSAIDs로 인한 상부 위장관 출혈로 입원한 환자의 경우 사망률이 5-10%에 이를 정도로 위험성이 높으며 ARAMIS data에서는 NSAIDs 관련 위장관 부작용에 의한 사망률이 매년 약 0.22% 정도라고 보고되었다.

즉 NSAIDs를 복용하지 않는 환자에 비해 약 4.21배의 상대위험도를 보인다. 연간사망률이 매우 높은 편은 아니지만 NSAIDs가 워낙 광범위하게 사용되고 있기 때문에 총 사망자 수의 경우 NSAIDs 부작용에 의한 사망이 에이즈에 의한 사망자 수와 유사한 정도로 많아서 미국내 사망원인 가운데 15번째로 높은 빈도로 나타나고 있다. 

NSAIDs 부작용에 의한 경제적인 부담도 상당한데 심각한 위장관 부작용으로 인한 입원 치료에 따른 직접 비용이 약 2조원에 달한다고 한다. 한국과 의료비 수준이 다른 점을 고려하더라도 심각한 사회 경제적 부담을 안겨주고 있는 것이다. 이런 면을 고려한다면 위장관 부작용을 획기적으로 감소시킬 수 있는 약제는 의학적으로나 사회경제학적 관점에서 중요한 의미를 가질 수 있을 것이다. Cox-2 선택적 억제제는 이런 측면에서 판매가 시작된 후 빠른 속도로 시장 점유율을 높여나갔다. 

혈관확장·혈소판 응집 억제

Cyclooxygenase(Cox)는 arachidonic acid를 prostaglandin으로 전환시키는 효소로써 적어도 2가지 아형이 존재하는데 각각 Cox-1과 Cox-2로 분류된다.

이 효소들은 발현되는 부위와 생산하는 물질에 있어 차이가 있다. Cox-1은 위장관, 신장, 혈소판 등에 분포하여 정상적인 생리상태를 유지하는데 중요하다. 위점막에서는 Cox-1이 prostacyclin을 합성하여 세포 보호 작용을 한다. 이에 반해 Cox-2는 사이토카인이나 내독소 등과 같은 염증 매개물질에 의해 발현이 유도된다. 이 두 효소는 심혈관계의 평형에도 중요한 역할을 담당한다.

혈소판에 있는 Cox-1은 thromboxane A2를 생산하여 혈관수축과 혈전형성을 촉진하는 반면, Cox-2는 혈관 내피세포에서 prostacyclin을 생산하여 혈관확장과 혈소판 응집을 억제한다.

아스피린은 Cox-2 보다는 Cox-1을 약 166배 더 강하게 억제하기 때문에 혈소판 응집을 효과적으로 억제하는 반면 Cox-2 선택적 억제제는 그 반대 현상을 일으킴으로써 심혈관 부작용을 유발할 가능성이 있는 것으로 추정되고 있다[그림 1].

[그림1] NSAIDs가 prostacyclin(PGI2)과 thromboxane A2(TxA2) 합성조절을 통해 혈전형성에 미치는 영향
 

하지만 Cox-2 선택성이 가장 높은 lumiracoxib를 사용한 TARGET trial에서 ibuprofen이나 naproxen에 비해 심근경색의 빈도는 차이가 없다고 보고되어 또 다른 기전이 관여할 가능성이 있는 것으로 보인다[그림 2].

[그림2] TARGET study. 투여약제에 따른 심근경색증 발병률
 

심혈관위험  약제특성  별로 달라

Coxib의 임상시험은 개발 목적에 맞게 위장관 부작용의 감소를 조사하기 위해 시작되었으나 부작용 분석 과정에서 심혈관 부작용이 증가되는 것으로 보고되었다.

Cox-2 선택적 억제제 종류에 따라 결과가 서로 상반되게 나오고 있지만 대체적으로 심혈관 부작용이 class 효과로 발생할 가능성이 있는 것으로 추정되고 있다. Cox-2 선택적 억제제의 심혈관 부작용이 처음으로 알려진 것은 the Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research Study(VIGOR)로써 류마티스 관절염 환자에서 rofecoxib 하루 50mg과 naproxen 하루 2회 500mg을 비교하였을 때 위장관 부작용은 감소됐지만 예기치 못하게 rofecoxib 치료군에서 심근 경색이 4배 가량 높게 발생했다(0.4% 대 0.1%).

하지만 비슷한 시기에 발표된 the Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study(CLASS)에서는 골관절염과 류마티스 관절염 환자를 대상으로 celecoxib 하루 2회 75mg을 비선택적 NSAIDs와 비교했을 때 심근 경색증의 빈도에 유의한 차이가 없었다. 이 두 가지 임상 시험의 1차 목적인 위장관 부작용의 분석에서 부작용의 빈도가 50%이상 감소됐다[그림 3].

[그림3] VIGOR study. Rofecoxib 투여군과 naproxen 투여군에서 위장관 부작용의 누적빈도
 

두 시험에서의 상반된 결과로 인해 심혈관 위험성을 조사하기 위한 이차분석 결과들이 잇따라 발표됐다. 골관절염에 대한 rofecoxib 임상시험 결과 8개를 모아 혈전 발생 위험도를 분석한 결과에서는 대조군과 차이가 없었다.

골관절염 및 류마티스 관절염 등의 환자를 대상으로 한 rofecoxib 임상시험 23개(대상환자 28,000명)를 분석한 결과에서도 비선택성 NSAIDs 대조군에 비해 혈전 위험도가 높아지지 않는 것으로 나타났지만 naproxen과 비교했을 때만 위험도가 높은 것으로 나타났다. 이전의 연구에서도 naproxen이 심혈관 보호작용을 갖고 있다는 보고가 있어 narpoxen의 보호 효과 때문으로 해석됐다.

또 다른 분석에서는 rofecoxib 사용군에서 심근경색이 2.3배 높을 뿐 아니라 naproxen의 심혈관 보호효과도 적어서 naproxen의 보호효과 때문이 아니라 rofecoxib 자체의 문제라는 보고가 나타났다.

이에 비해 celecoxib의 임상 시험에 대한 재분석에서는 심근경색증과 같은 심혈관 질환의 위험도가 비선택성 NSAIDs에 비해 높지 않은 것으로 조사되어 심혈관 위험도에 대한 영향은 Cox-2 선택성 억제제 전체의 공통적인 특성(class 효과)이 아니라 rofecoxib의 개별적인 특성 때문일 것으로 추정되기도 했다.

Rofecoxib의 심혈관 위험에 대한 보고들과 환자들의 소송이 일어나자 제조사에서는 2004년 10월 Vioxx 판매중지를 결정하게 됐다.
 
Cox-2는 염증 뿐 만 아니라 종양에도 발현이 증가되어 있기 때문에 대장 선종이 있었던 환자에서 선종성 폴립의 재발 위험도를 낮추기 위하여 Cox-2 선택적 억제제의 예방적 치료효과를 연구하던 중 rofecoxib를 사용한 연구인 the Adeno-matous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVE) trial에서 심근경색증, 심혈관질환으로 인한 사망과 뇌졸중의 빈도가 높은 것으로 나타났다.

비슷한 연구가 celecoxib를 사용하여 이루어졌는데 the Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) 연구에서도 celecoxib로 사용한 군에서 심혈관 질환에 의한 사망, 심근경색, 뇌졸중 혹은 심부전을 포함하는 composite end point가 증가되는 것을 발견하고 약 3년간 진행되던 연구를 중단하게 되었다[그림 4].

[그림4] APC study. 두가지 용량의 celecoxib 투여군과 대조군의 심혈관 부작용들을 복합 end point로 한 추정확률.
 

위험에 대한  추가연구 필요

그동안 rofecoxib와 달리 심혈관 질환의 위험도의 유의한 증가가 없는 것으로 보고되어 왔던 celecoxib도 심혈관 위험을 증가시킬 가능성이 제기된 것이다. APC시험과 동시에 진행되고 있던 다른 임상시험에서는 celecoxb가 심혈관 위험도를 증가시키지 않는 것으로 나타났기 때문에 이 문제에 대한 더 많은 연구가 필요할 것으로 보인다.

이 두 약제를 뒤이어 개발된 2세대 Cox-2 선택적 억제제들에는 etoricoxib(AlcoxiaTM), valdecoxib(BextraTM), parecoxib (DynastatTM), lumiracoxib(PrexigeTM)등이 있다.

아직 이들 약제를 이용한 연구가 충분히 이루어지지 않았지만 일부 약제에 대한 임상시험 결과가 발표됐다.

류마티스 관절염 환자 816명을 대상으로 etoricoxib를 12주간 투여한 비교적 소규모 연구에서 통계적으로 유의한 심혈관 사건의 차이는 없었지만 naproxen 군에서는 없었던 반면 etoricoxib 군에서는 2명이 있었다.

또 다른 연구에서 수술 후 통증을 치료하기 위한 목적으로 관상 동맥 우회수술(CABG) 직후 경정맥 parecoxib를 투여하고 이후 valdecoxib를 경구 투여한 연구에서 대조군에 비해 심근경색증, 심정지, 뇌졸중 및 폐색전증의 빈도가 유의하게 높았다.

이 시험에서는 연구 대상자들이 이미 prostacyclin이나 thromboxane A2가 높아지는 상황에 놓여 있어서 Cox-2 선택적 억제가 더 뚜렷한 영향을 미쳤을 가능성이 있다.

2세대 Cox-2 선택적 억제제 가운데 가정 선택성이 높은 lumiracoxib[그림 5]를 50세 이상의 골관절염 환자 18,325명을 대상으로 연구한 the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial(TARGET)에서 비선택적 NSAIDs에 비해 궤양의 빈도가 3-4배 감소되었을 뿐 아니라 심근경색증, 뇌졸중 혹은 심혈관 사망과 같은 1차 심혈관 end point에서 차이가 없었다[그림 6].

[그림5] NSAIDs의 Cox-1과 Cox-2의 억제 선택성 비교
 

[그림6] TARGET study
 

심혈관질환 위험도 높으면 Cox-2억제제+저용량아스피린

2세대 Cox-2 억제제의 위장관 부작용 감소효과는 선택성의 증가와 함께 향상되고 있으나 심혈관 위험도에 있어서는 아직 논란의 여지가 남아있어 이 문제를 해결하기 위한 지속적인 연구가 필요할 것이다.

저용량 아스피린을 심질환의 예방을 위해 투여하면 중증 위장관 출혈의 위험도는 약 2배 가량 증가된다. Cox-2 선택적 억제제는 위장관 부작용의 빈도를 상당히 낮출 수 있는 반면 심혈관 위험도를 높이기 때문에 심혈관 질환의 위험도가 높은 환자에 있어서는 Cox-2 억제제와 함께 저용량 아스피린 투여를 고려해 볼 수 있다.

대부분의 임상시험에서 저용량 아스피린을 같이 투여하는 경우 Cox-2 억제제의 위장관 부작용 감소효과가 떨어진다. Ibuprofen과 같은 약제는 아스피린이 Cox-1에 결합하는 것을 억제하기 때문에 아스피린 효과를 떨어뜨리는 문제점을 갖고 있지만 이론적으로 Cox-2 선택적 억제제는 Cox-1과 거의 결합하지 않기 때문에 적어도 아스피린의 작용을 방해할 가능성이 낮다.

동맥경화증억제도 기대

Cox-2 억제제를 통해서는 심혈관에 부정적인 영향만 있는 것은 아니다. 동맥경화증이 있는 부위에는 Cox-2가 발현이 되어 있는데 이와 함께 microsomal PGE synthase-1과 metalloproteinase II와 IX이 동시에 증가되어 있다. 따라서 Cox-2를 억제하면 동맥경화증의 진행을 억제할 가능성이 있다.

동물실험에서 Cox-2 억제는 동맥경화증의 진행을 억제하기도 하고 촉진하기도 한다. 이는 사람에서도 유사하며 고콜레스테롤 혈증의 고혈압환자에 Cox-2 선택적 억제제를 투여했을 때 동맥경화증의 예측 검사로 이용되는 혈관 내피세포 기능을 촉진한다는 결과와 함께 억제한다는 결과가 모두 발표되어 있다.

따라서 아직 이 부분에 대한 결론을 내리기는 이르지만 치료시기와 질병의 진행단계에 따라서는 Cox-2 선택적 억제제가 동맥경화증의 진행과 경화반의 안정성 유지에 긍정적인 영향을 나타낼 가능성이 있을 것으로 추정된다. 

환자상태 맞춘 약제선택 지침 필요

신장에는 Cox-1과 함께 Cox-2도 발현되어 있어 Cox-2 선택적 억제제를 투여하면 나트륨이 일시적으로 저류된다. 건강한 사람에서는 혈압을 높이지 않는다. NSAIDs는 그 동안 고혈압치료제에 대한 반응을 감소시킬 수 있기 때문에 항고혈압 약제를 복용하는 경우 주의가 필요한 것으로 보고되었다.

Cox-2 억제제 가운데 rofecoxib는 신혈관 부작용이 더 많아 부종과 혈압상승의 빈도가 비선택성 NSAIDs나 celecoxib 보다 더 높다. Lumiracoxib는 TARGET study에서 비선택성 NSAID에 비해 혈압상승효과가 유의하게 적은 것으로 보고되었다.

이 결과들은 Cox-2 억제제의 신장에 대한 작용도 약제에 따라 다르고 그 결과 혈압에 대한 영향도 다른 것을 나타낸다. 따라서 환자의 혈압이나 심장기능 상태에 따라 적절한 Cox-2 억제제를 고려하는 것이 필요할 수도 있으므로 향후 좀 더 많은 연구로 적절한 약제선택을 위한 지침을 마련하는 것이 필요할 것이다. 

노령·위장관계 질환 있을 때 효과적

Cox-2 선택적 억제제는 NSAIDs의 위장관 부작용을 경감시키기 위해 개발되었고 그 목표도 성공적으로 달성한 것으로 보이나 심혈관 부작용이라는 복병을 만나 심각한 논란의 중심에 서게 되었다.

처음 시장에 등장했을 때의 환호와 감탄은 논란이 부각될수록 불안과 고통으로 변했고 선택성이 약해서 승산이 없어 보이던 약제만 살아남는 이변이 일어나기에 이르렀다. 하지만 선택성이 더욱 뛰어난 약제가 개발되면서 다시 시장의 전면에 나올 가능성이 엿보이는 것 같다.

임상에서 Cox-2 선택적 억제제는 심혈관 질환의 위험도가 높은 환자에서는 투여를 자제하는 것이 필요하고 경우에 따라서는 저용량 아스피린과 같이 투여하는 것이 바람직하다.

후자의 경우 Cox-2 억제제의 위장관 부작용에 대한 우월성이 거의 없어지는 한계점이 있지만 비선택성 NSAIDs에 의한 아스피린 효과 감소는 없다는 점에서 유리한 면을 분명히 갖고 있다.

나이가 많거나 위장관 궤양의 병력 등이 있는 경우 비선택적 NSAIDs에 비해서는 유리한 면을 갖고 있을 뿐 아니라 우리나라의 보험현실에서는 비선택적 NSAIDs와 proton pump inhibitor를 병용 투여하는 것보다 비용효과 면과 보험정책과의 마찰이라는 면에서 더 유리할 것이다.