28th Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Hypertension
Telmisartan의 새로운 지견
메타볼릭신드롬 고려한 고혈압치료에서의 유용성
Round Table Discussion
레닌·안지오텐신계 연구의 역사적경위와 Telmisartan의 강압·장기장애 진행억제작용
대담
Toshiro Fujita The University of Tokyo
Haralambos P. Gavras Boston University School of Medicine
ARB개발 초기 과정
Fujita : 안지오텐신II(AII) 수용체 길항제(ARB)개발의 선구자인 Gavras 교수로부터 그간의 경위에 대해 들어보겠습니다.
Gavras : 저는 1960년대부터 레닌·안지오텐신계(RAS) 연구에 참여해 왔는데요. 당시는 아직 그 병태생리학적 의미가 잘 알려져 있지 않았습니다. 이 후 영국의 글래스고에서 레닌 활성에 대해 연구하고 레닌 활성을 억제하는 길항제를 이용하여 동물실험을 시도했습니다.
그리고 72년에 뉴욕으로 건너가 매닝(Manning) 등과 함께 AII 아날로그 개발 및 후보 펩타이드의 작용에 관한 기초연구를 했습니다. 70년대 초반부터 ACE 억제제의 개발이 진행되어 74년에 ARB의 임상 제1례에서 29세의 악성 고혈압 여성환자에 투여하여 그 강압효과를 입증했습니다.
Fujita : 저도 그 보고 논문을 읽었습니다. Lancet에 게재된 것으로 아는데요.
Gavras : 그렇습니다. Lancet이었습니다. 1년 후에는 협심증을 가진 심부전환자에 ARB를 투여한 결과 심박수가 감소하고 좌실압과 확장기압이 내려갔습니다. 그리고 놀랍게도 관혈류량이 증가했습니다.
그 후 창(Chang) 등과 함께 실시한 동물실험에서는 심박출량의 증가, 말초혈관 및 관혈관저항의 저하 등 다양한 효과가 밝혀졌습니다. 이러한 작용은 소금을 거의 섭취시키지 않은 개에서도 나타났습니다. 그리고 임상적으로도 심근 산소소비량을 낮추는 작용도 판명됐습니다.
이것이 나중에 ARB가 심혈관장애 진행을 억제하는 작용을 갖고 있는 것으로 해명됐습니다. 한편 AII 자체 작용에 주목하여 연구를 진행하여 AII가 심근 또는 신장의 섬유화·조직괴사에도 관여한다는 사실을 알아냈습니다.
이러한 AII, RAS의 역할이 동시에 해명되어 AII수용체의 구조와 생체내 분포 등이 밝혀진 것입니다. 이같은 경위로 ARB의 다양한 장기장애 진행억제작용이 점차 밝혀지게 된 것이지요.
ARB의 강압효과에 대해
Fujita : 여기서 ARB의 강압효과에 대해 확인해보겠습니다. 먼저 레닌 활성과의 관계에 대해 어떻게 생각하십니까.
Gavras : 당연히 레닌활성이 높을 때 ARB가 효과적입니다. 하지만 정상레닌에서도 효과적입니다. 활성이 낮은 경우가 문제가 되겠지만 어느정도는 효과를 기대할 수 있습니다.
어쨌든 고혈압에는 여러가지 요인이 관련하기 때문에 임상경과를 관찰하고 필요에 따라 약제를 교체하는 것이 올바른 방법이라고 할 수 있습니다. 레닌 활성의 정도에 따라 강압요법을 할 필요는 없습니다.
Fujita : 염분섭취 관련에 대해서는 어떻게 생각하십니까.
Gavras : 동물실험에서는 고염식 또는 저염식 섭취, 식염감수성 차이 등 다양한 조건하에서 검토해 보았으며 각종 연구가 있지만, 특히 ARB의 강압효과와 식염의 직접적인 관계는 없는 것 같습니다. 다만 임상적으로는 다양한 요인이 복잡하게 관련하기 때문에 단순하게 결론내릴 수는 없습니다.
Fujita : 혈중 RAS와 조직 RAS의 관여 중 어느쪽이 고혈압에 더 크게 관련한다고 보시는지요.
Gavras : 전신에서는 혈중 RAS의 비율이 압도적으로 많아 아마도 혈중 RAS라고 생각합니다. 물론 조직 RAS도 관여합니다. 따라서 ARB는 AII수용체를 억제하는 약제이기 때문에 혈중 RAS와 조직RAS의 양쪽을 억제시킬 수 있는 작용을 기대할 수 있습니다.
Fujita : 레닌 활성과 식염감수성의 문제를 비롯해 고혈압에는 다양한 원인이 얽혀있어 강압제의 구별 사용 및 조합도 중요한 문제가 됩니다. 식염감수성이나 체액의존성인 고혈압에서는 이뇨제 사용도 유용하다고 생각합니다. Ca길항제와 ARB와 소량의 이뇨제가 병용되는 경우도 있는데요. 서구에서는 어떻습니까.
Gavras : 바람직한 약제조합이라고 생각됩니다. 최근에는 서구에서도 자주 이용되고 있습니다. 어쨌든 장시간 강압효과를 발휘하는 약제를 선택하는게 중요합니다.
Fujita : ARB 중에서도 텔미살탄은 반감기가 길고 강압효과가 장시간 지속하는 것으로 밝혀져 있습니다[그림1].
[그림1] 텔미살탄과 발살탄의 강압작용(ABPM측정을 통한 이중맹검비교시험)
ARB만의 다양한 장기장애 진행억제작용
Fujita : ARB의 장기장애 진행억제작용에 관한 연구의 변화에 대해 좀더 설명을 부탁드립니다.
Gavras : 장기장애 진행억제작용이라는 개념이 처음 등장한 때는 ACE억제제 작용에 관한 연구에서입니다. 하지만 기본적으로는 RAS 억제작용에 의한 것이기 때문에 자세한 작용기전에 차이는 있지만 거의 동시에 밝혀졌습니다. 신장애 진행억제작용에 대해서는 우선 당뇨병성 신증에서 단백뇨를 개선시키는 효과가 밝혀졌으며 이후 다양한 임상시험이 실시돼 왔습니다.
예를들면 IRMA2시험에서는 초기 신증에서 ARB로 미세 알부민뇨가 개선되는 것으로 입증됐습니다. RENAAL 시험에서는 현성 당뇨병성 신증의 후기에서부터 신부전에 이르는 환자에서 요단백을 28% 감소시키는 것으로 나타났습니다.
심혈관장애 진행 억제작용이라는 점에서는 유명한 LIFE시험의 성적이 있습니다. 심비대를 동반하는 본태성 고혈압환자에서 ARB는 베타차단제와 동등한 강압효과를 갖고 있으면서 뇌졸중 발병 위험을 25% 낮추고 심비대를 크게 경감시켰습니다.
아울러 심방세동의 발생 위험을 50% 가까이나 감소시켰습니다. 그리고 특히 당뇨병 신규발병도 억제됐으며, 당뇨병합병군에서는 총 사망 및 심혈관사망률이 크게 낮아졌습니다.
이것이 ARB의 당·지질대사개선작용에 관한 연구로 이어지면서 텔미살탄만이 가진 PPARγ 아고니스트 작용을 개입시킨 대사개선작용이라는 최근 화제를 모으게 된 것입니다.
텔미살탄의 선택적 PPARγ 활성화작용
Fujita : 텔미살탄의 당·지질대사 개선작용에 대해 자세히 설명해 주세요.
Gavras : 텔미살탄의 화학구조는 신규 당뇨병치료제인 사이아졸리딘유도체(TZD)와 유사합니다[그림2].
[그림2] 텔미살탄과 사이졸리딘 유도체의 화학구조
때문에 지방세포의 핵내 전사조절인자인 peroxisome proliferator-activated receptor-γ(PPARγ)라는 수용체에 결합하여 이것을 활성화시킵니다[그림3].
[그림3] 각종 ARB의 PPARγ활성작용(CCL-70세포)
이를 통해 지방세포로 분화되도록 유도하여 당·지질대사를 개선시킵니다. 게다가 TZD와는 달리 텔미살탄은 보다 선택적으로 작용하기 때문에 이른바 선택적 PPARγ활성화 작용을 갖는다고 할 수 있습니다.
따라서 단순한 PPARγ full agonist의 부차적 작용으로 우려되는 체중증가와 체액저류를 일으키지 않는다는 장점을 갖고 있습니다.
실제로 고지질·고콜레스테롤식을 먹인 SD래트에 텔미살탄을 투여한 성적을 보면 혈당 및 혈중 인슐린, 중성지방 수치가 유의하게 낮아진 사실을 알 수 있습니다[그림4].
[그림4] 텔미살탄의 혈당, 인슐린, 중성지방에 미치는 영향(고지질, 고콜레스테롤식 SD래트)
이러한 점에서 볼 때 고혈압 뿐만아니라 당뇨병·고지혈증 등의 생활습관병을 2개 이상 가진 환자나 메타볼릭신드롬을 가진 고혈압환자에 대해 텔미살탄을 투여하면 강압효과와 함께 당·지질대사개선작용도 기대할 수 있습니다.
Fujita : 인슐린 저항성 개선을 위한 다른 어떤 방법을 고려할 수 있을까요
Gavras : 최근 연구에서는 브래디키닌(BK)이 B2수용체를 통해 세포내 인슐린 수송을 촉진시킨다고 알려져 있습니다.따라서 BK를 증가시키는 ACE억제제의 역할도 이러한 면을 고려해야 합니다.
또 흥미로운 점은 B2수용체 유전자 녹아웃 마우스를 대상으로 실시한 실험에서는 BK작용이 완전히 차단되어 2형당뇨병이 일어난다는 사실입니다.
Fujita : ARB에도 BK활성화작용이 있다고 보고되고 있습니다. 또한 산화 스트레스에 의해 인슐린 저항성이 발생하며 그리고 AII는 산화 스트레스를 증가시켜 인슐린 저항성을 야기시킨다는 사실도 발견됐습니다. 여기에는 항산화제 치료가 효과적이라고 생각되는데요. 당연히 ARB의 효과도 기대됩니다.
Gavras : 임상적으로 볼 때 비타민E 등의 항산화제는 실제로 별다른 효과가 없습니다. 오히려 ARB와 ACE억제제의 RAS억제에 기초한 항산화작용이 더 우수한 것으로 나타났습니다.
Fujita : 메타볼릭신드롬에서의 내장비만·복부비만의 문제에 대해서는 지방세포에서 유래하는 사이토카인이 인슐린 저항성에 관여한다는 사실 등 새로운 지견도 잇따르고 있어 메타볼릭신드롬의 발생·진행 메커니즘의 자세한 해명이 조만간 발표될 것으로 기대됩니다.
그 치료는 역시 복합적이어야 하며 근본적으로 라이프스타일을 개선시키는게 기본이지만, 지방세포의 분화유도를 거쳐 당·지질개선작용 등과 함께 다양한 효과를 발휘하는 텔미살탄이 메타볼릭신드롬을 가진 고혈압환자가 선택해야 할 강압제의 유력한 후보라고 생각합니다.
당뇨병합병 고혈압환자에서 신장애 진행억제작용
Fujita : 끝으로 텔미살탄의 신장애 진행 억제작용을 밝힌 최근의 화제로서 DETAIL시험과 TRENDY시험의 성적에 대해 알아보겠습니다.
미세 알부민뇨를 보이는 초기 신증에서 1일 1g 이하의 요단백은 나타나지만 사구체 여과치(GFR)가 거의 정상인 현성 전기까지를 대상환자로 한 DETAIL시험에서는 텔미살탄의 신증 진행 억제효과가 ACE억제제 에날라프릴에 비해 뒤떨어지지 않는 것으로 입증됐습니다.
TRENDY시험에서는 정상 알부민 또는 미세알부민뇨를 보이는 신증 전기부터 초기 신증의 2형 당뇨병 합병고혈압환자를 대상으로 했습니다. 이들 환자에게 텔미살탄 또는 ACE억제제 에날라프릴을 베이스로 하여 엄격하게 강압시켜 신혈관내피에 미치는 영향을 검토해 보았습니다.
이 시험에서 검토된 것은 신혈관의 내피기능장애에 대한 개선작용입니다. 내피기능의 지표인 NO활성에 착안하여 NO합성억제제 L-NMMA를 투여해 혈관내피의존성의 혈관확장을 억제했을 경우 신혈류량(RPF)이 투여전에 비해 얼마만큼 감소하는지를 베이스라인과 시험치료 9주 후에 측정했습니다.
RPF의 감소 정도는 내피기능이장애를 받으면 작아지고 치료받아 기능이 개선되면 커집니다. 그 결과 양쪽 치료군 모두 RPF 감소도는 베이스라인에 비해 치료 9주 후에는 유의하게 증가했으며 양쪽군 사이에 유의차는 없었습니다(p=0.21). 즉 신혈관내피기능 개선효과는 같았습니다.
그러나 L-NMMA투여전의 RPF는 텔미살탄군에서만 유의하게 증가하고 GFR은 양쪽군 모두 변하지 않았으며 여과율(FF)은 텔미살탄군에서만 유의하게 저하했습니다.
이상의 결과를 근거로 아주 초기의 당뇨병성 신증의 발병․진행억제에는 텔미살탄이 효과적이라는 사실을 알 수 있습니다.
텔미살탄에 관해서는 현재 고혈압․당뇨병이라는 위험인자 단계에서부터 심․뇌혈관사까지 모든 장기장애 진행 과정에서 억제효과를 총괄적으로 검토하는 PROTECTION 프로그램이 진행 중이며 각각의 시험성적이 순차적으로 발표될 예정입니다[그림5].
[그림5] PROTECTION프로그램
Gavras : 저는 개인적으로 장기장애 진행억제작용이나 그 전단계로서 각종 리스크가 중복하는 메타볼릭신드롬을 감안한 강압요법에는 ARB가 제1선택제로 해야 한다고 생각하며 따라서 텔미살탄의 임상시험 성적에 크게 기대하고 있습니다.
일반연제
텔미살탄은 비만고혈압환자에서 아침고혈압을 유의하게 억제 
Junya Kawasaki Kawaski naika clinic
아침 고혈압은 심혈관계질환의 발병과 밀접하게 관계하고 있다고 알려져 있다. 반면 안지오텐신II 수용체 길항제(ARB) 중에서도 텔미살탄은 반감기가 길어 장시간 안정된 강압효과를 통해 아침고혈압에 영향을 주는 효과가 기대되고 있다. 일본 가와사키내과 순환기클리닉 카와사키 원장은 텔미살탄이 비만과 고지혈증을 갖고 있는 고혈압환자의 아침혈압을 유의하게 억제시킨다고 밝혔다.
고지혈증 합병 고혈압환자의 아침고혈압도 유의하게 저하
대상증례는 이 병원에 외래 고혈압환자 71명. 전체 증례를 무작위로 제1약에는 로살탄(50mg) 또는 발살탄(40mg)을 투여한 군(G1군)과 제1약에 텔미살탄(40mg), 제2약에 로살탄(50mg) 또는 발살탄(80mg) 을 투여한 군(G2군)으로 나누었다.
대상자 전체에 제1약을 12주 이상, 제2약을 12주간 투여하고 아침혈압을 자가측정하도록 했다. 제1약 및 제2약의 복용 종료 전 1주간의 혈압 평균치를 각 증례의 자가측정치로 정했다.
우선 G1군에서는 텔미살탄으로 교체하자 수축기혈압(SBP), 확장기혈압(DBP) 모두 유의하게 낮아졌다. 한편 G2군에서는 텔미살탄에서 다른 약제로 교체해도 유의한 변화는 나타나지 않았다.
이어 비만지수(BMI) 25kg/㎡이상을 비만으로 정의하고 비만환자에 한해 강압도를 조사한 결과, SBP에서는 유의차가 없었지만 DBP는 G1군에서 3.1mmHg 줄어들었으며 G2군에서는 오히려 1.3mmHg 늘어나 G1군에서의 강압도가 유의하게 컸다[그림]. 맥박의 저하 역시 마찬가지로 G2군보다 G1군에서 유의하게 컸다.
[그림] 비만한 고혈압환자에서의 강압도 비교 
고지혈증례에 대해서도 검토한 결과 SBP에 대해서는 G1, G2군 사이에서 유의차가 없었지만 DBP에 대해서는 G1군에서는 -3.4mmHg인데 반해 G2군에서는 -0.8mmHg로 G1군이 유의하게 컸다.
이상의 결과에서 가와사키 원장은 “텔미살탄은 비만과 대사이상을 가진 고혈압환자에 대한 강압효과를 기대할 수 있다”고 말했다.
텔미살탄은 당대사이상을 동반하는 비만한 본태성고혈압환자의 인슐린 저항성 개선 
Takashi Yoneda Kanazawa University of Medicine
당뇨병환자의 1/2을 차지하는 고혈압합병증례에서 장기 장애와 심혈관계 합병증을 억제하기 위해서는 혈당 조절 뿐만아니라 충분한 혈압조절도 필요하다. ARB는 강압효과 뿐만아니라 장기장애와 심혈관계 합병증, 신규 당뇨병발병의 억제작용을 가진 것으로 알려져 있다.
그 중에서도 텔미살탄은 인슐린 저항성에 관여하는 핵내수용형 전사인자인 PPARγ를 선택적으로 활성시키기 때문에 인슐린 저항성을 개선시켜줄 것으로 기대되고 있다.
가나자와대학 요네다 교수는 다른 ARB와 비교하여 텔미살탄의 인슐린 저항성의 지표에 미치는 영향이 크다는 사실을 제시했다. 대상은 발살탄 또는 칸데살탄을 복용 중인 비만한 본태성고혈압환자 가운데 75g 경구포도당부하시험(OGTT)에서 새롭게 당대사 이상으로 밝혀진 22명이다.
텔미살탄으로 교체하자 HOMA-R 등 유의하게 저하
강압제를 칸데살탄 또는 발살탄에서 텔미살탄(40mg)으로 교체하고 3개월 후에 다시 75g OGTT를 실시, HOMA-R, 혈당총화, 면역반응성인슐린(immunoreactive insulin:IRI)을 지표로 하여 인슐린 저항성을 검토했다. 또 대상에는 경구당뇨병제, 인슐린치료를 필요로 하는 증례는 포함시키지 않았다.
텔미살탄으로 교체한지 3개월 후 혈압은 교체 전 132±19mmHg, 교체 후 136±15mmHg로, 충분한 강압효과가 유지됐다. 또 HbA1C, 레닌활성, 혈중 알도스테론농도 모두 교체에 따른 유의한 변화는 나타나지 않았다.
한편 HOMA-R은 텔미살탄 교체에 의해 유의하게 낮아졌으며[그림], 혈당, 면역반응성인슐린에 대해서도 유의하게 낮아진 것으로 확인됐다.
[그림] 텔미살탄 교체 후 각종 지표의 변화 
요네다 교수는 “텔미살탄은 당대사 이상을 동반하는 비만합병본태성고혈압환자에서 인슐린 저항성의 지표에 영향을 미치는 것으로 나타났다”고 설명했다.
경도내당능장애 보이는 메타볼릭신드롬의 인슐린저항성 개선 
Mikio Arita Wakayama Medicla University
내장지방축적, 고지혈증, 고혈압, 내당능이상 등이 복합적으로 얽혀있는 메타볼릭신드롬은 심근경색이나 뇌경색 등의 동맥경화성질환의 발병요인으로 주목되고 있다.
한편 당뇨병합병 고혈압치료의 제1선택제 가운데 하나인 ARB는 메타볼릭신드롬에 유용한 약제로 기대가 모아지고 있다. 그러나 내당능장애가 경도이고 당뇨병 예비군으로 알려진 고혈압환자에 관한 ARB의 인슐린 저항성개선작용은 충분히 검토되고 있지 않다.
와카야마현립의대 보건간호학부 아리타 교수는 선택적 PPARγ활성작용을 보이는 ARB인 텔미살탄이 경도내당능장애를 보이는 본태성 고혈압환자에서 인슐린 저항성을 개선시킨다고 밝혔다.
수축기혈압 HOMA-IR 유의하게 저하
대상은 경도 내당능장애(공복시혈당100~130mg/dL)를 보이고 강압제를 투여해혈압이 안정돼 있는 본태성고혈압환자 22명. 체지방률의 평균치는 29.7±11.1%, BMI 27.2±2.3kg/㎡, 혈압 150.3±14.0/83.6±10.8mmHg로 내장지방축적과 고혈압을 동시에 갖고 있었다. 또 중성지방의 평균치가 약 180mg/dL로 고중성지방혈증도 갖고 있었다.
또 이러한 증례에는 ACE억제제 또는인슐린 저항성 개선제를 사용하는 환자와 당뇨병환자는 포함되지 않았다.
아리타 교수는 텔미살탄 외에 다른 ARB를 사용하던 환자 10명에게 강압제를 텔미살탄 40mg으로 변경했으며 ARB를 사용하지 않았던 환자 12명에게는 텔미살탄 40mg으로 교체하여 3개월간 투여했다.
그 결과, 수축기혈압은 텔미살탄 투여전 150.3±140.0mmHg에서 투여후 139.9±13.5mmHg으로 유의한 저하를 보였으며 인슐린 감수성의 지표인 HOMA-IR도 투여전4.38±2.04에서 투여 후 2.79±1.78로 유의하게 낮아졌다[그림].
[그림] 텔미살탄 투여 전후의 수축기혈압·HOMA-IR 
각종 혈청지질의 수치(혈청 총 콜레스테롤, 중성지방, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤)와 혈장 아디포넥틴치는 유의차는 나타나지 않았지만 개선경향이 나타났다.
HOMA-IR의 유의한 저하가 나타났다는 점에서 아리타 교수는 “경도내당능장애를 가지고 내장지방, 고중성지방혈증을 합병한 메타볼릭신드롬의 고혈압환자에서 텔미살탄은 확실한 강압작용을 보이며 인슐린 저항성의 지표를 변동시킨다”고 말했다.